体外受精-胚胎移植术后并发卵巢过度刺激综合征的病例分析：CA125异常升高

姜蕾，郝桂敏，许欣，万芳芳

卵巢过度刺激综合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）是体外受精-胚胎移植（IVF-ET）控制性超促排卵治疗过程中的一种医源性并发症，多由人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotrophin，hCG）刺激后或自发黄体生成激素（luteinizing hormone，LH）高峰后观察到。CA125是抗卵巢癌细胞系的单克隆抗体识别的一种糖蛋白，在胚胎发育过程中由体腔上皮大量产生。作为卵巢癌常见的标志物，CA125在健康成年女性血清中呈低浓度水平，而卵巢癌患者的血清中水平显著升高[1-2]，在子宫内膜异位症女性中水平也略微升高，这表明CA125的产生、合成和分泌并不局限于恶性肿瘤中。本文作者发现，在IVF-ET助孕后并发OHSS的患者中CA125水平也会出现异常升高的现象，现报告如下。

1 病例报告

患者 女，32岁，因原发不孕12年，于2017年4月12日就诊于河北医科大学第二医院（我院）生殖医学科。平素月经周期1～3个月，经期7～10 d，无痛经。2009年于邢台市人民医院行子宫输卵管造影示双侧输卵管通畅，后于该院促排卵并指导同房10余个周期均未孕。2016年于我院妇科行子宫双侧附件B型超声（B超）检查示：子宫体前位，大小42 mm×28 mm×26 mm正常，两侧卵巢基础卵泡数均大于12个，右侧卵巢大小31 mm×20 mm×25 mm，左侧卵巢大小40 mm×23 mm×20 mm，后回当地医院促排卵并指导同房3个周期均未孕。2017年5月10日于我院检验科测定基础卵泡刺激素（FSH）水平为7.75 U/L，基础LH水平为21.66 U/L，基础雌二醇（E2）水平为91.75 pmol/L，基础睾酮（T）水平为3.75 nmol/L，基础血清CA125为14.10 U/mL。体质量指数（BMI）为23.4 kg/m2。当天于我院生殖医学科测定男方精液浓度160×106/mL，a+b级占10%。初步诊断为：①原发性不孕；②多囊卵巢综合征（PCOS）。PCOS的诊断标准参照2003年鹿特丹标准[3]。2017年5月15日该患者于我院生殖医学科行IVF-ET助孕，由于患者属于卵巢高反应人群，故采用拮抗剂方案行促排卵。根据基础窦卵泡数、BMI、年龄等，给予FSH（普丽康，美国默沙东公司）150 IU予以促排卵，4 d后测得最大卵泡直径10 mm，卵泡约15个。继续给予普丽康150 IU×1 d，最大卵泡直径14 mm，多个卵泡介于12～13 mm之间，E2水平为7 475.79 pmol/L，LH为8.74 U/L，患者轻度腹胀，加用加尼瑞克（美国默沙东公司）0.25 mg×1 d，后改为普丽康75 IU＋人绝经期促性腺激素（HMG，丽珠集团丽珠制药厂）75 IU+加尼瑞克0.25 mg×3 d，E2为23 855 pmol/L，LH为2.11 U/L，孕酮为4.77 nmol/L，最大卵泡直径20 mm，多个卵泡直径达20 mm以上。给予加尼瑞克0.25 mg约12 h后应用hCG（艾泽，默克雪兰诺公司）250μg扳机，36 h后取卵。2017年5月25日取卵日CA125水平20.25 U/mL。手术过程顺利，获卵23枚，受精22枚，卵裂22枚，第3日形成可移植胚胎Ⅱ级胚胎3枚，均为7细胞胚胎，剩余5胚进行囊胚培养，第5日形成囊胚3枚，分别为4BB×1枚，4BC×1枚，3BB×1枚，为预防OHSS行全部胚胎冷冻。

取卵术后3 d，患者出现下腹胀满不适，隐痛，行子宫双侧附件B超检查示：右侧卵巢大小103 mm×65 mm×74 mm，左侧卵巢大小86 mm×48 mm×65 mm，盆腔积液大小约54 mm×48 mm。血清E2为23 560 pmol/L，CA125为481 U/mL，因患者发生中度OHSS本周期取消新鲜胚胎移植，改期行冻融胚胎移植，并静脉滴注白蛋白10 g/次，1次/d×3 d。取卵术后7 d，患者诉腹胀加重，伴恶心，呕吐，呼吸困难，行子宫双附件B超检查示：右侧卵巢大小107 mm×67 mm×80 mm，左侧卵巢大小89 mm×52 mm×73 mm，盆腔积液大小约75 mm×58 mm。肝功能检查提示白蛋白水平降低，谷丙转氨酶轻度升高。血常规提示白细胞水平轻度升高，E2为22 790.7 pmol/L，CA125为772 U/mL，提示中度OHSS，后对症治疗行腹腔穿刺放腹水治疗。患者术后恢复佳，腹胀轻，自愈。

患者于月经第2天（2017年6月10日）拟替代周期行冻融胚胎移植，子宫双侧附件B超检查示：子宫内膜厚度为6 mm，右侧卵巢大小52 mm×35 mm×27 mm，左侧卵巢大小45 mm×33 mm×26 mm。LH为5.28 U/L，T为2.26 nmol/L，CA125为144 U/mL。给予戊酸E22 mg/次，2次/d×4 d，后改为3 mg/次，2次/d×5 d，肠溶阿司匹林25 mg/次，2次/d持续。治疗第10日复诊，子宫内膜厚度为10 mm，E2为1 321.2 pmol/L，孕酮为4.13 nmol/L，后注射黄体酮转化内膜，第5日移植1枚囊胚（4BB），移植日当天检测CA125为80 U/mL。术后14 d，β-hCG为2 226 U/L，提示生化妊娠，移植术后30 d行子宫双侧附件B超示宫内早孕单胎妊娠确诊为临床妊娠。后足月顺产分娩一女，新生儿体质量3 000 g，出生后随访半年体健。

2 讨论

2.1 病理性及生理性CA125升高的机制 CA125是Bast在1980年对1例卵巢浆液性乳头状囊腺癌患者的癌组织进行体外培养并通过杂交瘤技术获得的，主要存在于子宫内膜表面、宫颈上皮、输卵管及腹膜等[3-4]。CA125最常见于上皮性卵巢肿瘤患者的血清中[5]，而非恶性肿瘤疾病中仍然有CA125升高，例如子宫内膜异位症患者由于异位病灶侵蚀腹膜，导致大量CA125释放入血[6]。OHSS病理生理过程为促排卵后多卵泡同时发育，分泌大量雌激素，血液中肾素原及白细胞介素（interleukin，IL）水平相应升高。加之取卵前注射hCG，促进卵泡壁颗粒细胞大量产生血管内皮生长因子，导致体腔毛细血管的通透性增加，体液向第三体腔转移，形成胸水和腹水累及胸膜及腹膜，同样可产生CA125升高[7-8]。

2.2 OHSS的表现及CA125升高的机制 有早期国外文献报道CA125血清浓度与优势卵泡的生长相一致。通过观察排卵后CA125水平持续升高，提示了CA125的产生与黄体化卵泡和颗粒细胞功能之间的关系，表明CA125的产生及其血清水平的升高在某种程度上可能反映了卵巢组织的增殖活性[9]。一直以来卵泡自然发育就被认为是一个精细调控的炎性反应，而OHSS是卵巢过度反应的炎性状态[10]。OHSS的发病过程类似全身炎性反应综合征（systematic inflammatory response syndrome，SIRS），其中促炎性细胞因子IL-1、IL-2、IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子α（TNF-α）等均发挥不同程度的作用[11]。IL-6促进内皮细胞生长、分化，促进血管内皮生长因子（VEGF）水平上升，已有文献表明VEGF水平与中重度OHSS的发生有关[12]。IL-8是由巨噬细胞、内皮细胞等多种细胞分泌的一种重要的炎性因子，可介导炎症反应过程，也可诱导内皮细胞的增殖和迁移，促进血管生成[13]。因此，在OHSS发生过程中，卵巢内产生大量的炎性因子，逐步累及卵巢上皮及腹膜，随着OHSS病程不断进展，逐渐累及腹膜屏障后，大量CA125抗原通过病损屏障处进入血液循环，引起CA125水平升高。本例患者自取卵后出现下腹不适，取卵后3 d复查B超双卵巢增大，有腹水产生，且CA125水平异常增高，与以往文献相符合。而随着OHSS的加重，腹水增加，CA125水平逐步升高，而黄体晚期无hCG的刺激作用，腹水症状逐渐减轻，月经来潮后CA125下降，逐步趋向正常水平。

2.3 OHSS的预防与治疗 研究显示，OHSS的高危因素包括年龄＜35岁、AMH＞24.29 nmol/L、基础窦卵泡数（AFC）＞24个、PCOS、发育卵泡数＞25个、获卵数＞24枚[14]。应重点关注这群高危患者，并从促排起始即采取预防措施以降低OHSS发生风险。低促性腺激素（Gn）起始剂量促排，再依据卵泡大小、数目及血雌激素水平调整递增Gn剂量，可以有效减少因Gn起始剂量过大所致的卵泡过多发育。最近有Meta分析显示，拮抗剂方案配合达必佳扳机较长方案可以有效减少OHSS发生，但用达必佳扳机后行新鲜胚胎移植时需加强黄体支持[15]。当已有卵泡过多发育时，采取全胚冷冻策略可避免妊娠，从而有效减少迟发型OHSS发生[16]。PCOS者促排卵时加用二甲双胍可以减少雄激素对小卵泡发育的促进作用，而降低雌激素水平[17]，扳机后应用多巴胺受体激动剂（如卡麦角林）可减少VEGF产生[18]，这些药物均对预防或减少OHSS有辅助作用。

OHSS的发生机制尚不明确，通常认为VEGF分泌增加使血管壁通透性增加[19]，体液外渗，血容量不足，引起高凝状态及低血容量性低钠血症，体液渗入第三间隙可导致胸腹腔积液产生。故治疗上，扩容并纠正电解质紊乱、预防性抗凝治疗[20]、补充白蛋白提高血浆胶体渗透压来减少体液外渗均至关重要，必要时需胸腔穿刺或腹腔穿刺以减轻胸腹腔积液引起的临床症状。

由于OHSS为医源性疾病，对患者造成了额外的经济负担，也对患者身心健康造成一定不良影响。但因其发生机制尚未明确，仍无有效的避免其发生的手段，所以及时诊断及对症治疗是关键，CA125可作为辅助诊断方法之一。CA125是否与OHSS严重程度相关，尚需由大样本的前瞻性随机对照研究来验证。