阻塞性黄疸术后并发肝内胆汁淤积症的临床研究

谷化剑 谷乐霖 杨显武 刘海源 潘耀振 左石 孙诚谊

(贵州医科大学附属医院肝胆外科，贵州 贵阳 550002)

外科阻塞性黄疸分为良性黄疸和恶性黄疸，前者主要因肝内外胆管结石、性性狭窄、胆道蛔虫症、Mirrizzi综合征、胆囊巨大结石外压胆管等引起；后者常见于胆管癌、胰腺癌、肝胆管细胞癌及少见的肝门部淋巴结肿瘤转移压迫胆道引起。这些疾病引起胆汁排泌管道不同程度的梗阻，胆汁排泄不畅，高胆汁酸血症，需要通过外科治疗手段解除胆道阻塞因素或通畅胆汁引流。阻塞性黄疸经手术治疗解除梗阻因素或通畅胆汁引流后胆红素呈进行性下降，肝功能逐渐改善，这在临床实践中已得到证实，但少数患者术后胆红素不下降或下降数日后又回升，阻塞性黄疸加重，表现为肝内胆汁淤积症(ICD)[1-2]。目前ICD的病因与发病机制尚未完全明确，不同医院都有着治疗ICD的经验，其治疗方法与效果也不尽相同。我院对97例阻塞性黄疸病例行手术治疗，术后发生ICD18例，分析ICD的病因及治疗效果。报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2013 年 12月至 2016 年 12 月我院97例梗阻性黄疸患者，男43例、女 54 例，年龄 21～81岁，平均(44.60±19.53)岁。病程1d～60 d，入院时表现为黄疸，伴或不伴腹痛、发热，13例有胆道探查或胆肠吻合甚至肝叶切除病史。经影像学检查，明确阻塞性黄疸原因、胆道梗阻部位，排除黄疸型病毒性肝炎、药物性肝炎等内科性黄疸，肝功能Child-Pugh A级36例，Child-Pugh B级61例，见表1。纳入标准：(1)确诊阻塞性黄疸，且有外科手术治疗的适应证；(2)肝功能Child-Pugh A-B级。排出标准：(1)病毒性肝炎或药物性肝炎等内科性黄疸；(2)肿瘤转移至肝脏；(3)肝功能Child-Pugh C级或严重肝硬化；(4)严重心肺疾患或有全身感染性疾病或免疫系统疾病；(5)术前长期口服糖皮质激素至术前1周内。

表1 97例阻塞性黄疸病例的病史特点及病因

1.2 方法 (1)手术方式：97例患者均通过手术、介入或内镜治疗手段解除胆道阻塞因素和/或通畅胆汁引流，8例因梗阻性化脓性胆管炎行急诊手术，89例均在限期或择期下作治疗。术前按肝胆外科手术级别进行分类，术中探查肝有无肝硬化，详细记录出血量，抽取胆汁作细菌培养。术后避免肝功能有明显损害的药物。(2)ICD的诊断：梗阻性黄疸术后胆红素下不降或下降后又逐渐上升，表现肝功能损害加重，经B超、MRCP、PTCD引流管造影或T管造影检查证实肝内外胆管无再次梗阻征象或胆汁引流通畅，排除血栓性病变；排除药物性肝炎、病毒性黄疸型肝炎等肝细胞性黄疸，未行肝组织穿刺病理学证实，根据其临床特征作经验性诊断为肝内胆汁淤积症，并经临床证实[2]。(3)围手术期并发症：观察患者术后胆漏、腹腔感染、肺部感染、MODS并发症发生率及死亡率，分析与ICD发生的相关因素。(4)ICD的治疗：19例ICD患者予加强控制感染治疗，治疗原发病、通畅腹腔及胆汁引流，促进胃肠道功能恢复，营养支持以肠内营养为主，辅以肠外营养，补足每天所需热卡(30～35 Kcal/kg)、维生素、微量元素等，纠正低蛋白血症，予腺苷蛋氨酸1 g/d、还原型谷胱甘肽2 g/d等护肝治疗，其中12例予地塞米松10 mg/d，疗程7～14 d，有4例患者予地塞米松14d后改口服强的松40 mg/d，2 w后减量至20 mg/d，2 w后再减量至10 mg/d，维持用药4 w。(5)随访：对4例口服强的松的ICD患者进行定期门诊复诊约6个月，观察血胆红素水平。

表2 97例阻塞性黄疸病例的术式选择

1.3 统计学方法 运用SPSS17.0软件分析，计数资料用χ2检验，对危险因素进行Logstical回归分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 19例ICD病因相关因素分析 ICD的发生率为19.59%(19/97)，ICD组与非ICD组比较，HBV-DNA阳性、急诊手术、手术级别、肝硬化、术中大量出血，术后发生胆漏、腹腔感染因素差异有统计学意义(P<0.01)，说明ICD的发生与这些因素相关，其中急诊手术、肝硬化、术中大量出血、术后腹腔感染因素P=0.000；在胆道手术史、手术时间、术中胆汁培养阳性率、残余结石因素差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 阻塞性黄疸术后ICD发生原因的多因素分析[n(%)]

注 ：ICD组与非ICD组比较，*P<0.01

2.2 ICD的治疗疗效 19例ICD患者经抗感染、营养支持等治疗后5例在术后2～3 w血胆红素降至正常或小于正常值上限的2倍，2例(胆管癌)在术后4 w放弃治疗；12例除以上治疗外，辅用糖皮质激素1～2 w，11例在使用糖皮质激素后血胆红素峰值开始下降，术后5 w～14 w胆红素降至正常或小于正常值上限的2倍，1例(胆囊癌)在治疗过程中放弃治疗，治愈率84.21%(16/19)。

3 讨 论

本研究发现乙型病毒性肝炎活动期、肝硬化作为肝脏基础病变是引起ICD的因素之一。长期肝内外胆管结石并发反复肝内胆管化脓性胆管炎，引起肝实质纤维化、增生、假小叶形成，发展为胆汁淤积性肝硬化[3-4]，上述病情往往被胆管结石引起的阻塞性黄疸和肝功能损害所掩盖。手术虽然解除了胆道梗阻因素，却因手术过程中麻醉、应急、缺血、炎症反应等加重肝细胞损害，致本已储备功能很差的肝脏“雪上加霜”，表现为术后毛细胆管排泄胆汁障碍而发生ICD。以此类患者，尤其是多次胆道手术后患者，建议术前作ICG试验了解肝储备功能，建议经验丰富的肝胆外科专家主刀，并严格把握手术适应证及手术级别。本研究发现肝胆4级手术及术中出血量超过800 mL是ICD发生的高危因素。手术级别越高，说明手术难度大、组织创伤大，应急条件下的炎性反应越明显，大量炎性因子如ET-1、OH-1、NO、IL-1、IL-6释放，影响血管内皮细胞功能，破坏机体内环境稳定，进而影响胆管上皮细胞与肝细胞物质与能量代谢；若有大量失血，肝细胞与胆管上皮处于缺血缺氧状态，在大量补液及输血后，会导致缺血再灌注损伤，进一步损害肝功能[5]。文献[6-8]报道，缺血再灌注损伤是引起ICD的主要机制之一，相对于肝细胞而言，胆管上皮细胞对再灌注损伤更敏感。胆小管与毛细胆管是缺血再灌注早期破坏明显的胆道结构之一。

19例ICD患者中有3例因急性梗阻性化脓性胆管炎急诊行胆道减压术，胆漏3例，腹腔感染4例，急诊手术时机体处于脓毒血症状态，说明机体感染状态是ICD发生的高危因素。胆漏与腹腔感染为因果关系，在胰十二指肠切除术中，胰漏、消化道漏等也会引起腹腔感染，导致内毒素血症甚至脓毒血症。文献报道[9-10]，脓毒血症与内毒素血症可损伤肝细胞的胆汁排泄功能，损害机制主要表现为：(1)抑制肝细胞膜Na+-K+-ATP酶活性，肝细胞对胆盐的摄取与运转能力发生障碍，引起毛细胆管胆汁淤积；(2)内毒素使细胞膜上胆固醇与磷脂含量发生变化，影响细胞膜的微粘度及通透性，导致了胆汁的运转障碍；(3)内毒素能破坏肝细胞骨架功能，微丝与微管是肝细胞的骨架结构，微丝与微丝网有保持细胞膜的稳定与协助囊泡输送胆汁的作用，细胞骨架结构与功能一旦遭到损害，毛细胆管输送胆汁的功能即发生障碍；(4)内毒素能破坏线粒体结构而影响ATP生成，使肝细胞对胆汁酸的摄取、分泌所需能量不足，最终导致ICD。ICD的治疗，以糖皮质激素应用为主[11]，本组病例中，糖皮质激素使用率为63.16%(12/19)，而治疗的重点是控制感染，通畅胆汁引流及腹腔引流，减轻脓毒血症与内毒素血症，营养支持同样重要，补充足够热卡及微量元素等，以肠内营养为主，可促进肠道功能恢复，防止肠道细菌移位而加重感染，辅以护肝药，在以上措施治疗约1～2 w，ICD无缓解，则辅以使用糖皮质激素，本组病例有12例辅用糖皮质激素，1例在治疗1w黄疸无明显消退而放弃治疗，另11例有10例表现为敏感，1例为有效，服药疗程为4个月。糖皮质激素有利胆退黄的作用[12]，能保护肝细胞膜及肝细胞亚微结构，增加毛细胆管的胆汁流量，抑制毛细胆管的通透性，减轻水肿，解除胆汁排出通路的压迫，还能促进肝细胞对胆色素的代谢，其疗效分为敏感、有效、无效。

阻塞性黄疸术后并发肝内胆汁淤积症临床较为常见，其原因与脓毒血症、缺血再灌注损伤、手术创伤大小、肝硬化、乙型肝炎病毒感染有关，其中脓毒血症，缺血再灌注损伤，术后炎症反应起主要作用。治疗方面以控制感染、通畅胆汁引流、营养支持为主，辅以护肝药及糖皮质激素，主要预防措施是积极控制胆道感染，防治内毒素血症，改善肝脏的缺血缺氧状态，改善肝细胞内环境，及早解除胆道梗阻因素，严格把握手术适应证与手术方式，保护肝功能，避免术后感染。