中药汤剂内服防治放射性口腔黏膜炎的用药规律研究

蒋梅，张琦璐，杨丽廷

1.广州中医药大学第一附属医院，广东 广州 510405；2.广州中医药大学第一临床医学院，广东 广州 510405

头颈部肿瘤是常见的恶性肿瘤之一，在我国男性中的发病率为第6位，死亡率为第7位[1]。放射治疗是头颈部肿瘤的有效治疗方式之一，放射性口腔黏膜炎（Radiotherapy-Induced Oral Mucositis，RIOM），RIOM是放疗最常见且严重的并发症之一，发生率高，降低患者对治疗的耐受程度，同时严重影响患者的生活质量，使患者出现咀嚼及吞咽困难，进一步影响放疗期间的营养状态[2]。目前对于放射性口腔黏膜炎的发生机制尚未明确，主要包括血管内皮细胞损伤、口腔分泌腺体损伤、自噬活性增高、T细胞亚群变化等[3]。针对放射性口腔黏膜炎尚无特效治疗方法，主要为清洁口腔、抗炎、镇痛、补充维生素等对症治疗，其疗效并不确切。中医理论强调整体观，重视发病内因，提倡未病先防。国医大师周岱翰教授于上世纪70年代提出放射线的中医属性辨证为“邪”、“热毒”，放射线属性为火热[4]。

放射初期，火邪经肌肤入侵人体内，放射剂量较大时放射野可出现急性放射性皮炎，皮肤红肿灼痛甚则糜烂，治宜清热解毒、清气透营；后期经过多次照射，放射线叠加，表现为热毒内蕴，灼伤津液，一派阴虚火旺之象，治宜滋肾育阴、清营凉血。以中医药内服配合放射治疗，可有效减轻放疗的不良反应及远期后遗症。已有较多文献报道了中药内服方剂治疗头颈部肿瘤放射性口腔黏膜炎的疗效，笔者利用中医传承辅助平台，通过数据挖掘分析，总结中药内服防治放射性口腔黏膜炎的用药组方规律，为中医药防治头颈部肿瘤放射性口腔黏膜炎的临床运用以及进一步研究提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 数据来源计算机检索中国知识资源总库（CNKI）、中国学术期刊数据库（万方数据）、中文科技期刊数据库（维普网），检索策略为“（鼻咽癌OR头颈部肿瘤）AND（放疗）AND（中药OR中医）AND（口腔）”，检索方式为主题词，再按纳入与排除标准人工筛选文献，从文献中归纳出治疗放射性口腔黏膜炎的中药方剂处方。检索时间均为建库至2019年4月30日。

1.2 分析软件及方法“中医传承辅助平台（V2.5）”软件，由中国中医科学院中药研究所提供，集关联规则、聚类算法、频次统计等算法、功能于一体，运用“中医传承辅助平台”（V2.5）软件将以上检索到的方剂处方进行数据化、电子化，并运用软件对上述方剂处方进行分析，总结治疗头颈部肿瘤放射性口腔黏膜炎的药物使用规律。

1.3 文献及处方的纳入与排除标准采用软件ENDNOTE将文献导入，由两名人员进行文献的质量评估及资料提取，从中选择中药内服方剂治疗头颈部肿瘤放疗后出现的口干、咽痛、吞咽不适，重者口腔溃疡、出血、脓性分泌物等口腔黏膜炎症状的相关文献，且文献提供明确的方剂药物组成，通过以上文献共筛选出处方55首，共135味中药。排除条件包括综述、重复文献、给药途径非内服、无具体方药组成、动物实验等。

1.4 中药规范名称参考《中国药典》2015年版一部，对纳入文献中的中药名称统一规范，尽量统一，如仙灵脾记作淫羊藿、元胡记作延胡索、蛇舌草记做白花蛇舌草、花粉记做天花粉，“生甘草、炙甘草”均做甘草，“南沙参、北沙参”均做沙参等，生地黄与熟地黄因功效不同，不作统一。

1.5 处方录入与核对由两人进行中医传承辅助平台系统的处方录入，第三人同时进行数据的核对工作，以保证录入数据的准确性。

1.6 数据提取及分析进入中医传承辅助平台（V2.5）的“数据分析”板块，在“中医疾病”项中输入“喉痹”，提取出治疗头颈部肿瘤放射性口腔黏膜炎的全部方剂，依次使用软件中的药物频次、组方规律、新方分析功能对数据进行分析。①频次统计功能：将所纳入处方中的单味中药的出现频次从大到小的顺序进行排序，并将“频次统计”结果导出。②组方规律分析功能：在设定好“支持度个数”和“置信度”的条件下，按药物组合按照出现频次从大到小的顺序进行排序，并进行网络图展示。③新方分析，通过小组研究，选择合适相关度（两种药物之前存在必然相关性的数值）和惩罚度（为减少负面信息干扰而设定的参数），进一步挖掘核心组合及新方。

2 结果

2.1 用药频次分析利用软件中的“数据分析”版块，其中的“方剂分析”模块可进行药物的频次统计。系统将所记录的每一味药的出现频次从高到低的排列出来，并将结果导出。本次筛选出55首治疗放射性口腔黏膜炎的方药，其中有13味中药的频次达10次以上，其中麦冬出现频次最高，其次为：麦冬、生地黄、甘草、金银花、玄参、沙参、白花蛇舌草、天花粉、连翘、丹参、黄芪、射干、赤芍。见表1。

表1 药物频次统计（n≥10）

2.2 药物组合模式统计分析

2.2.1 对药组合模式 通过中医传承辅助软件分析统计，将支持度个数（表示药物组合在所选处方中出现的频次，例如参数为处方数目的20%，即支持度=20%，支持度个数=方剂数量×支持度）设置为11，“置信度”（左边为A、右边右B，置信度表示当A药物出现时B药物出现的概率，A出现后，置信度越接近1，B出现的概率就越高）设置为0.6，逐步提高支持度，直到得出三味药以下的药对组合。“麦冬、金银花”组合出现频次最高，其次为：“麦冬、生地黄”、“麦冬、玄参”、“麦冬、甘草”、“金银花、生地黄”等。对药组合模式见表2，分析得出药物关联规则见表3，关联规则网络图见图1。

2.3 方剂核心组合及新方组合按照收录方剂数目并结合经验判断，对不同参数进行预读，将“惩罚度”设为2，“相关度”设为6，应用复杂系统熵聚类等无监督数据挖掘的方法，计算出核心药物组合及新方组合。

表2 支持度个数为20（40%），置信度0.6条件下药对组合模式

表3 处方中药物组合关联规则（置信度≥0.6）

图1 不同支持度下的关联规则网络图

2.3.1 药物核心组合分析 在惩罚度与相关度相互约束原理条件，得到核心药物组合，共12个（见表4，图2）。

表4 基于复杂系统熵聚类的鼻咽癌放疗后方剂的核心组合

图2 核心组合网络展示图（“惩罚度”为2，“相关度”为6）

2.3.2 新方组合 在惩罚度与相关度相互约束原理条件，得到核心药物组合，演化出治疗头颈部肿瘤放射性口腔黏膜炎的处方，共6个（见表5，图3）。

3 讨论

放疗为头颈部肿瘤有效的治疗方式，然而其常见并发症——放射性口腔黏膜炎（Radiotherapy-Induced Oral Mucositis，RIOM）是头颈部肿瘤放射治疗中最常见的毒性反应，有研究发现鼻咽癌放疗患者全组的口腔黏膜炎发生率可高达100%[5]。放射线会对机体口腔黏膜毛细血管产生损伤，造成血管管壁肿胀，导致口腔局部出现循环障碍，引发口腔黏膜水肿、充血，同时，射线对唾液腺的损害可造成唾液分泌功能障碍[6-8]。急性放射性口腔黏膜炎的症状包括：口腔黏膜出血、糜烂、溃疡、咽痛、吞咽困难、进食困难，导致患者营养状态变差，对放疗的耐受性、对治疗的依从性降低。

表5 治疗放射性口腔黏膜炎的新方组合

图3 新方组合网络展示图（“惩罚度”为2，“相关度”为6）

根据中医“以象之谓”的认识方法，RIOM的主证属热毒阴虚火旺。放射线属外源性热毒之邪，加之肿瘤患者正虚邪盛的体质，火热耗气伤津，长时间接受射线照射，日久阴津损伤。阴虚则火旺，故患者表现为口腔黏膜溃疡、疼痛、口干，重则热毒由气及血，动血表现为口腔黏膜破溃出血，中医治疗多以清热解毒、养阴生津、凉血止血为法。尽管中药内服降低RIOM的发生率及发生程度的机制尚不明确，但中医药在防治放射性口腔黏膜炎、降低黏膜损伤的严重程度、提高患者生活质量等方面具有临床优势。一项通过RTOG量表来评估中医药防治头颈部癌放射性口腔黏膜炎疗效的研究表明，采用中医药综合疗法后，患者对放疗的耐受性增强、口腔黏膜反应推迟、放射性口腔黏膜炎的发生率降低[9]。

放疗的“远隔效应”表明，射线虽然作用于肿瘤局部，但可能激活身体内的免疫系统，诱导免疫细胞对放疗区域以外的肿瘤细胞进行攻击。表现为局部炎性反应的RIOM，也可能在多种因素下造成机体的复杂变化，而相同放疗剂量在不同个体中发生的RIOM也有一定的程度差异。中药复方药物药效主要来自各种有效成分的协同作用，一般较少产生耐药性和依赖性，对于治疗机制复杂的疾病具有优势。汤剂内服多为复方，可针对病状的复杂性抓住主证，兼顾次症使用，并依据病人体质进行动态调整，从而产生“整体组合效应”。

本研究利用中医传承辅助平台系统，分析现有文献报道的有效方剂，结果显示，治疗头颈部肿瘤放射性口腔黏膜炎的高频中药依次为麦冬、生地黄、甘草、金银花、玄参、沙参、白花蛇舌草、天花粉等。功效方面，麦冬、沙参养阴生津，生地黄、玄参清热凉血，金银花、白花蛇舌草、天花粉清热解毒，甘草补气行津、缓解疼痛、调和诸药。性味方面，药物以寒性为主，其次为平性和温性。归经方面，药物主要归为肺经、胃经、心经、肝经等。在防治RIOM的方剂中，麦冬的使用频次最高。《神农本草经》将麦冬列为养阴润肺的上品，言其“久服轻身，不老不饥”。有学者认为放疗中易致肺燥津伤，麦冬清润之功并用，常获奇效[10]；本研究提示麦冬可能是防治RIOM的核心药物。

运用复杂系统熵聚类方法，演化得到3味药的核心组合12个（表4），为清热解毒、养阴生津、凉血的不同组合，如清热养阴-生津-活血（桔梗-白茅根-两面针-芦根），养阴-清热-凉血（黄芩-白芍-马鞭草-牡丹皮）。在此基础上，演化生成治疗头颈部肿瘤放射性口腔黏膜炎的6个新方。我们认为，新方2、6具有一定的临床指导意义。新方2由射干-苦参-山茱萸-虎杖-麦冬组成，《滇南本草》云：“苦参，凉血，解毒热”，射干、虎杖清热解毒、利咽止痛，所谓“邪之所凑，其气必虚”，益气养阴之外仍需加以清热解毒之品；麦冬养阴清热生津，清润之功并用；山茱萸补益肝肾，兼有敛阴之效，药理研究表明山茱萸成分具有抗炎、镇痛作用[11]，该方适用于热毒耗气伤阴，兼有肝肾阴津不足的患者；新方6由玉竹-知母-黄芪-赤芍组成，玉竹、知母养阴生津；赤芍清热凉血活血，能减轻或治疗放射野微血管的肿胀及痉挛；黄芪补气升阳，能增强抗辐射及抗感染能力，减轻放射部位的炎症水肿及感染[12]；益气药与活血药相配合，养损耗之津气，行不通之滞血，并能明显减轻放射损伤造成的骨髓功能抑制，提高放化疗的效果[13]。

综上所述，对于RIOM内外热毒交困、阴虚津伤内热的病机，治疗应以清热解毒、养阴生津、凉血止血为主要治法。本研究基于中医传承辅助平台（V2.5）系统，对防治头颈部肿瘤放疗后口腔黏膜炎的中药内服方剂药物之间的关联行进一步归纳、演化以及提取，并从数据中挖掘出核心组合和新方。新方能否应用于临床，仍需临床研究进一步检验。