126例重庆地区肺高血压患者的诊治现状分析*

向涯洁，李卓霖，石文海，黄 翼，王吴婉，王 露，宋小燕，陈晓芳，周 波，刘启辰，曾小芳，李 丹，朱中凯，唐 铭，何杨柯，李爱凌，董永洁，向 睿，封盼攀，文 莉，黄 玮

(重庆医科大学附属第一医院心内科 400016)

肺高血压(pulmonary hypertension，PH)是一种由多种病因引起，以肺血管受累，肺循环阻力进行性升高，并导致右心功能逐渐受累并衰竭的恶性疾病[1]。据报道，英国PH的发病率约为97/10万，而美国PH的病死率为0.45～1.23/10万。目前全世界范围内大部分临床注册研究及报道多集中在肺动脉高压(pulmonary artery hypertension，PAH),即第1大类PH，很少有包含PH整体5大类的真实世界研究。2007年荆志成教授首次发表了有关中国PAH患者流行病学资料的回顾性研究[2]。尽管过去10年中PH的诊疗和管理有一定的进步和发展，但是中国西南地区PH诊治情况目前尚无报道，重庆作为中国西南地区唯一直辖市，经济水平和一线城市有差距，PH作为预后极差的恶性心血管病，患者的营养状况较差；靶向治疗药物昂贵，也给社会、家庭和个人带来经济压力。本研究旨在分析PH患者的临床特点、诊疗现状、经济和营养状况，以及与预后的关系，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2015年8月1日至2018年1月31日就诊于本院门诊及住院的500例患者，采用超声心动图初筛静息状态肺动脉收缩压(pulmonary artery systolic pressure，PASP)≥40 mm Hg，191例患者符合标准，再对其进行右心导管检查，其静息状态下平均肺动脉压(mean pulmonary artery pressure，mPAP)≥25 mm Hg的126例确诊为PH患者作为PH组，65例mPAP<25 mm Hg的患者作为非PH组。根据2015欧洲心脏病学会/欧洲呼吸病学会(ESC/ERS)最新指南的推荐，所有PH患者均进行PH风险评估，分为低风险、中等风险和高风险[1]。排除标准：(1)年龄小于18岁；(2)认知障碍，无法配合问卷及调查；(3)拒绝接受随访。

1.2方法

1.2.1研究设计 患者自愿接受问卷并签署知情同意书，采集资料包括(1)一般资料：性别、年龄、职业、最高学历、居住地、出生年月日、家族史、个人史、实验室检查、超声心动图、右心导管、6 min步行距离检查(6-minute walking distances，6-MWD)、心电图、胸片、肺功能、CT肺动脉造影、肺血管造影和肺通气灌注扫描、临床诊断和治疗；(2)社会经济状况：月收入水平、每月药物费用、每年住院治疗费用、每年治疗交通费用等。将所有患者分为高收入组和低收入组，划分标准为2016年重庆市政府报告的重庆市人民人均月收入1 836.17元[3]，超过该标准为高收入组，反之为低收入组；营养状况通过2002营养风险筛查表评估，分为无风险(=0分)，轻度营养风险(=1分)，中等营养风险(=2分)，重度营养风险(≥3分)。

1.2.2随访 每3个月随访1次，随访截止日期为2018年1月31日，随访内容包括复诊资料，不良事件(包括心力衰竭加重、肺部感染、咯血、因PH或心力衰竭再次入院等)，终点事件，随访终点为全因死亡包括PH、心力衰竭、呼吸衰竭等。

2 结 果

2.1两组间一般资料比较 PH组和非PH组的年龄、居住地、BMI、平均营养风险评分、WHO功能分级、6-MWD、并发症、心脏扩大、NT-proBNP、总胆红素、清蛋白、尿酸、死亡事件和生存时间比较，差异有统计学意义(P<0.05)，PH组比非PH组一般情况更差，但教育程度、工作状态及收入水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

2.2两组超声心动图和右心导管检查 PH组超声心动图普遍有心脏结构及功能改变，血流动力学指标大多已严重受损，mPAP和肺血管阻力均显著升高，见表1。根据指南诊断标准，62例(49.21%)患者诊断为第1大类PH即PAH，20例(15.87%)为第2大类左心疾病相关PH，19例 (15.08%)为第3大类肺部疾病和(或)低氧所致PH，22例(17.46%)为第4大类慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)和其他肺动脉阻塞性疾病，3例(2.38%)为第5大类未明和(或)多因素所致PH。原发疾病方面，最常见的是先天性心脏病(30例，23.81%)，其次为肺栓塞(22例，17.46%)、左心疾病相关PH(15例，11.90%)和结缔组织病相关PH(15例，11.90%)。高风险患者占比最大(76例，60.32%)。

2.3经济和营养情况 影响服用PH靶向药物的因素包括：经济困难(80.95%)、自行停药(9.52%)、购买药物不方便(7.14%)、旅行或外出(2.38%)。PH患者的平均收入为(2 546.67±2 255.75)元，每月药物花费为(2 517.91±1 153.88)元，重庆目前医保目录尚未纳入PH靶向药物，患者均需自费购买，如服用西地那非(20 mg，每天3次)每月约2 856元，联用他达那非(20 mg，每天1次)和安立生坦(5 mg，每天1次)每月约6 760元。此外，患者每年住院治疗的平均花费为(9 980.40±5 697.22)元，交通平均花费为(591.67±531.55)元。药物、住院治疗及交通都给患者带来经济压力，同时也加重了家庭负担，调查显示52.9%患者的诊疗费用来自于自己和配偶、25.0%来自于父母、22.1%来自于子女资助。

高收入组和低收入组的年龄、教育程度和右心室大小比较，差异有统计学意义(P<0.05)。不同营养风险组年龄、性别、BMI、并发症数量、肺毛细血管楔压比较，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。二分类Logistic回归分析显示，工作状态、BMI是PH患病的保护因素，WHO功能分级Ⅲ/Ⅳ级是PH患病的危险因素；居住在城市是PH风险分层的保护因素，营养风险、BMI及WHO功能分级Ⅲ/Ⅳ级是PH风险分层的危险因素，见表3。

表1 两组一般资料及超声心动图、右心导管检查结果比较

续表1 两组一般资料及超声心动图、右心导管检查结果比较

表2 基线特点在不同收入水平和营养状态组间的比较

表3 社会经济状况、营养状况与PH患病、PH患者风险分层的关系

模型1:单变量模型；模型2:调整年龄(<60岁vs.≥60岁)；WHO功能分级：Ⅰ/Ⅱvs. Ⅲ/Ⅳ；并发症：<3vs. ≥3

2.4治疗情况 60例(47.62%)患者接受了PH靶向治疗，其中30例(23.81%)单药治疗，27例(21.43%)双药联合治疗，5例(3.79%)三药联合治疗，其余66例(52.38%)行常规治疗，包括强心、利尿、抗凝等。PH靶向治疗的患者中30例(23.81%)使用前列环素类似物，其中16例(12.70%)使用贝前列素、12例(10.32%)使用皮下注射曲前列尼尔、2例(1.59%)使用吸入用伊洛前列素；52例(41.27%)使用5磷酸二酯酶抑制剂，其中12例(9.52%)使用西地那非、40例(31.75%)使用他达那非；25例(19.84%)使用内皮素受体拮抗剂，其中11例(8.73%)使用波生坦、14例(11.11%)使用安立生坦。

2.5随访和预后 106例(84.0%)患者完成了随访，平均随访时间为(12.06±9.08)个月，平均再住院为(2.44±0.37)次，20例(15.87%)有1次再住院治疗，4例(3.17%)有2～3次再住院治疗。主要住院原因为心力衰竭(151例，51.72%)、呼吸衰竭(4例，13.79%)、肺部感染(3例，10.34%)和肺栓塞(2例，6.90%)。22例(17.46%)PH患者在随访中死亡，平均生存时间为(15.03±10.60)个月，1年生存率和2年生存率分别为87.90%和84.00%。Cox回归分析显示年龄、PH靶向治疗与病死率相关(P<0.05)，但经济状态、营养状态、BMI与病死率无相关性(P>0.05)，见表4、图1。

A：年龄小于60岁和大于或等于60岁生存曲线；B：PH靶向治疗和一般治疗生存曲线

图1 生存曲线图表4 死亡相关因素COX分析

3 讨 论

本研究首次调查重庆地区PH患者的临床特点、经济和营养状况、治疗及预后，结果显示，重庆地区的PH患者一般情况较差，右心导管显示mPAP及肺血管阻力明显升高，这与OLSSON等[4]及BURGER等[5]结果相似。PH患者的心功能及运动耐量较差，心功能较差患者比例比其他研究报道的更多，差异均有统计学意义(P<0.05)：2007年阜外心血管医院的研究显示WHO功能分级Ⅲ/Ⅳ级有61.11%(χ2=6.275,P=0.012)[2]，HARIKRISHNAN等[6]有36.5%(χ2=96.847,P=0.000)，THIENEMANN等[7]有66.00%(χ2=4.684,P=0.030)。另一方面，PH疾病分组和原发疾病也存在一定差异：HARIKRISHNAN等[6]、THIENEMANN等[7]及STRANGE等[8]诊断PH的研究中，原发疾病占比最多的均是左心疾病。而我国西南地区范围内最常见的PH类型是先天性心脏病(CHD)相关PAH(CHD-PAH)，国外报道成人CHD患者有5%～10%将出现PAH，荆志成教授团队报道成人CHD患者PAH的发病率约为33.90%[2]，远高于国外报道[9]。这与我国CHD患者诊断及矫治时间太晚有关，我国尚缺乏大规模的CHD相关PH的流行病学数据。在过去的几十年间我国西部的经济水平相对落后，这也是仅有少部分患者(38.20%)接受右心导管检查的重要原因。右心导管检查作为诊断PH的金标准，常用来指导治疗和预后评估[1]，但由于其属于侵入性检查且费用相对较高，在我国范围内尚未完全普及。

此前的研究表明，较低的经济水平与IPAH的死亡风险密切相关[10]。本研究表明，作为社会经济地位要素之一的工作状态为PH的患病的保护因素。此外，有研究显示超重和肥胖的PAH患者预后更好[11]，本研究结果显示超重为PH患病的保护因素，低体重为PH风险分层的危险因素。此外本研究还显示营养风险为PH风险分层的危险因素，目前暂无其他机构PH患者营养状态的数据进行对比，但有研究显示营养不良和PH的发病率有关[12]，可以得知PH患者需要加强营养评估和指导。

2015年ESC/ERS指南和我国的PH指南建议对WHO功能分级Ⅲ/Ⅳ级患者可采用初始联合治疗策略[13]。本研究中77.8%的PH患者为WHO功能分级Ⅲ/Ⅳ级，但采用联合治疗患者仅有21.43%，显著低于指南推荐标准。而BURGER等[5]研究的PH靶向治疗率为89.90%，我国和高收入国家的治疗现状也存在差距。可以推测，经济状况给PH患者的诊治带来了挑战。

荆志成教授团队报道的PAH患者1、2、3和5年生存率分别是68.0%、56.9%、38.9%和20.8%[2]，但其研究中PH患者尚未接受PH靶向治疗；BURGER等[5]报道PAH患者1年生存率为91.0%；OLSSON等[4]报道的1、2、3年生存率分别是92%、83%和74%。我国PH的生存率和10年前比较虽有所改善，但和高收入水平国家比较仍然存在差距。Cox回归分析显示更小的年龄和接受PH靶向治疗是PH患者死亡的保护因素。但是经济状态、营养状态、BMI与病死率无相关性(P>0.05)。有研究指出，性别、经济状况、右心功能的参数都是PH患者死亡相关的独立危险因素[14]，但这些因素在本研究中差异均无统计学意义(P>0.05)，本课题组将对这些PH患者进行长期随访和管理，明确长期预后。

本研究也存在一定局限性：(1)本研究纳入了5大类的PH患者，不同分类可能存在异质性。(2)本研究作为单中心研究可能存在选择偏倚，因此研究对象的特征无法代表整个群体。(3)本研究样本量不够大，后期需要纳入更多的PH患者并进行长期的生存分析和疗效观察。

综上所述，重庆地区PH患者的原发疾病主要以先天性心脏病为主；PH患者的整体状况较差，主要表现为高mPAP和肺血管阻力，以及较差的心功能和运动耐量；PH患者经济状况及营养状况较差；工作状态、BMI是PH患病的保护因素，WHO功能分级Ⅲ/Ⅳ级是PH患病的危险因素；居住在城市是PH风险分层的保护因素，营养风险、BMI以及WHO功能分级Ⅲ/Ⅳ级是PH风险分层的危险因素；和高收入水平国家比较，PH靶向治疗率和生存率较低；年轻、接受PH靶向治疗是PH患者全因死亡的保护因素。