老药新用-氯胺酮在神经重症的研究进展

张嵊鹏，程红勤，白向荣，金 颖，闫素英

0 引言

氯胺酮是一种脂溶性的苯环利定衍生物，属于N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA)拮抗剂，在1962年首次合成，并于1970年用于临床，最初用于儿童的麻醉或镇静，以及战场上和兽医的使用[8]，并为烧伤后的患者提供镇痛[9]。与其他精神药物一样，其也可用于非医疗的用途[10]。然而在用于临床不久，就出现了关于脑氧耗、脑血流量(CBF)和ICP增高的病例报告，这些报道主要出现在1971年和1972年[11-16]。因此，在很长一段时间内，氯胺酮在神经科的使用受到了限制。而事后的研究显示，氯胺酮在机械通气和镇静的情况下，并不会增加ICP[6,17-18]。对于神经重症的患者，氯胺酮的优势在于其可通过刺激心血管系统预防低血压，更好地维持血流动力学的稳定[19]，减少血管活性药物的使用[18]。动物和细胞研究显示，氯胺酮还具有一定神经保护作用[20]，通常不会损害气道维护和自主呼吸[9]，可减少胃肠道的抑制[21]。因此，近年来氯胺酮的使用对于神经重症患者的镇静来说，是另一种选择。

1 中枢神经系统作用机制

氯胺酮与NMDA通道中的苯环利定受体结合，以非竞争性方式抑制通道的谷氨酸活化[22]，可以抑制皮层、边缘系统以及丘脑的感觉结合区，使得中枢神经系统中心无法接收或处理感觉信息，类似于一种木僵状态，患者常常有眼睛睁开伴眼球震颤，而角膜和光反射保持完好，尽管患者似乎清醒，但他对周围的环境完全没有察觉。因此，氯胺酮诱发的状态被称为“分离性麻醉”。

一氧化氮(NO)是一种参与中枢和外周神经系统疼痛感觉的神经递质，氯胺酮除了抑制NMDA受体外，还可以通过抑制一氧化氮(NO)合成酶产生血管收缩和镇痛作用[23]。

2 脑血液动力学

2.1 颅内压的影响 早期的报道认为，氯胺酮可引起CBF和ICP的增加[11-16]。而即使到了21世纪，仍然有大量教材和书籍认为，氯胺酮应禁用于患有或可能发展为颅内高压的患者[24-32]，导致其在神经重症的使用受到了限制。2018年最新的中国成人ICU 镇痛和镇静治疗指南中，也几乎没有提到关于氯胺酮的使用[33]。而随机对照试验研究结果显示，在氯胺酮给药期间，均未出现ICP升高的现象[4,21,34-35]。氯胺酮/咪达唑仑与芬太尼/咪达唑仑比较，ICP并无显著差异[4,34]，舒芬太尼/咪达唑仑组治疗的患者在第1天需要更多的液体量来维持循环，而氯胺酮/咪达唑仑组的ICP和CPP并未发现明显改变[4]，且血管活性药物的使用量明显减少[4,21,35]，并且可以维持CPP和MAP不降低[21,35]。而有研究发现，由于ICP增加所导致出现后遗症的患者，都是本身就存在脑积水的患者[36]。

氯胺酮替代阿片类药物，并联合咪达唑仑或丙泊酚使用不会影响患者ICP，甚至可能降低严重头部创伤后机械通气患者的ICP。相反，大剂量阿片类药物与ICP显著增加和机械通气下严重脑损伤患者的血压降低有关[34]。

由于氯胺酮在麻醉期间的自体调节作用，脑代谢率增强，可能会伴随CBF的增加，或不变或降低的情况[37-40]。事实上，氯胺酮只会增加自主呼吸患者的CBF和ICP，轻度的呼吸抑制以及动脉PaCO2增加是造成CBF或ICP增加的主要因素[18,41]，而在机械通气和镇静(丙泊酚或咪达唑仑)的情况下，不会增加CBF和ICP[4,18,42]。

2.2 脑灌注压的维持 对于神经重症患者的治疗，维持足够的CPP是其主要的治疗目标之一。可以通过控制ICP，并保持足够的MAP、血气、体温、血糖浓度、电解质和渗透压来完成。在ICP升高的患者中，CPP超过60～70 mmHg是必要条件，可为大脑提供足够的血氧量。而神经重症患者最常用的阿片类药物的使用可能与循环抑制和CPP减少相关[43]，而氯胺酮无此作用[4]。一项2 482例患者的荟萃分析数据显示，静脉注射氯胺酮可使术后阿片类药物使用减少40%[44]。Cohen等[45]的一项系统回顾氯胺酮在机械通气成人患者中的10项对照试验显示，与其他镇静剂相比，氯胺酮不会对CPP、神经系统结局或死亡率产生不利影响。

3 心血管系统

氯胺酮在动物实验中表现为一定的心脏抑制作用[46]，但对于健康受试者给予氯胺酮仍可以引起血压的升高[47]。Haas等[48]认为，这是因为氯胺酮诱导儿茶酚胺神经元再摄取的抑制作用，导致其循环浓度升高，并进一步刺激交感神经系统，直接负性肌力作用可能被中枢交感神经刺激所掩盖。虽然动物试验的结果与心血管刺激的理论并不一致[18]，但不管是心血管系统刺激还是拟交感神经作用，都会导致心率、心输出量增加，并且不会降低血压，从而维持CPP[24,49]。非常适用于低血容量的患者，保持血液动力学的稳定状态。

氯胺酮对心率、心输出量和血压的影响是显而易见的，更有利于维持循环稳定，从而更好地发挥维持血流动力学状态和CPP的优势。也使得血管活性药物的使用量减少[4,18,21,35]，减少了血管活性药物相关不良反应。如：通过血管活性药物或增加液体量的摄取来维持CPP，可能导致成人呼吸窘迫综合征的频率增高[50]；通过输注去甲肾上腺素维持MAP导致ICP的增加[4]。

另外，有研究者发现，危重患者(低血容量和术前应激的脓毒症休克患者)，氯胺酮并不总是增加心率和血压[51]。在心肌储备有限和需求增加的患者中，氯胺酮可能会降低心输出量，这可能与危重症患者儿茶酚胺耗尽相关。

4 神经保护

目前还没有药物可以解决卒中或创伤过程中继发性神经元损伤的问题，但理论上氯胺酮似乎可以通过阻断NMDA受体活化发挥神经保护作用[18]。Sehdev等[49]认为，氯胺酮对于头部损伤患者的治疗，有助于改善神经功能恢复，特别是针对表现为多发性创伤和心血管不稳定的患者。

氯胺酮的神经保护主要是在脑细胞死亡的过程中起到阻断作用，包括兴奋性中毒、神经炎症和微血栓形成，可减轻神经元过度兴奋性和术后认知功能障碍[52]。氯胺酮通过减少突触前谷氨酸释放，特别是神经毒性突触外受体的拮抗作用而起到抗毒性作用；也可以通过增加全脑和局部CBF[53]，以缓解脑灌注减少导致的兴奋性中毒；氯胺酮还介导了细胞对于肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素6(IL-6)、IL-8以及促炎细胞因子的抑制作用，从而起到抗炎性作用[52]；通过减少细胞内钙动员和血栓素A2形成而抑制血小板作用[54]，也可以减少血小板衍生的肌醇三磷酸的数量[55]，从而起到预防微血栓形成的作用；对于神经元兴奋的难治性癫痫持续状态(RSE)，也可以通过氯胺酮对于NMDA受体的阻断得以解决[56]，在癫痫持续状态发作24～48 h内，或者在使用一线抗癫痫药物(如咪达唑仑、丙泊酚或巴比妥类药物)无效时，静脉推注氯胺酮3 mg/kg，然后持续泵入10 mg/(kg·h)，可持续长达7～26 d[57-58]。氯胺酮在作为麻醉诱导药时，也可减轻患者认知功能障碍，使谵妄的发生率明显下降[59-60]。

5 胃肠道系统

神经重症患者的胃肠道功能一般都是完好的，能量的补充主要以肠道内给予。然而在神经重症的患者中，不耐受胃肠道营养的并不少见，并且其严重程度和死亡率相关[4]。

阿片类药物可以降低胃排空速度，增强液体吸收，导致胃肠道抑制，特别是在易发生便秘的患者中[61]，而胃肠道功能障碍引起的腹内压升高也会导致ICP增加[62-63]。血管活性药物的大量使用，也会引起胃肠道的相关不良反应，如肠道血管收缩，同样会带来未知的结果[50]。氯胺酮/咪达唑仑组在麻醉后，未发现肠道蠕动受到抑制的现象[21]，理论上看，对于改善食物的摄入量是有益处的，相比阿片类药物具有更好的肠内营养耐受性，但针对不同镇静情况下的危重患者，氯胺酮与芬太尼临床差异并不明显，也并不影响患者在ICU的停留时间[4,50]。

与阿片类药物相比，氯胺酮对于胃肠道的影响，在神经重症患者的预后及远期的康复中目前还缺少更系统的研究，需要更多的临床试验来证实。

6 呼吸系统

早期对志愿者进行调查的结果证明，氯胺酮可以增加肺的顺应性，不同程度地减少气道阻力和支气管痉挛[64]。能够很好地保持咽部的自发呼吸，以及肌肉张力，包括咳嗽、喷嚏、吞咽等保护性气道反射并未受到抑制[65]。其诱导儿茶酚胺释放并刺激β2肾上腺素受体，是导致支气管和细支气管扩张的主要原因[64]。同时，抑制迷走神经通路产生抗胆碱能作用，也可以导致支气管平滑肌的直接松弛作用[66]，并减弱阿片类药物引起的通气不足[67]。

而对于机械通气的患者，我们比较了氯胺酮、丙泊酚以及常规治疗的差异，氯胺酮缩短了呼吸机的使用时间，提高了脱机的成功率，降低了死亡率。氯胺酮对于改善机械通气引起急性肺损伤患者的血气和肺功能指标并不亚于丙泊酚，而氯胺酮对于减少炎性因子的释放似乎比丙泊酚更加有效[68]。

7 注意事项和安全性

由于氯胺酮刺激心血管系统的临床特点，也使其存在一些禁忌证，如针对严重的心血管疾病(心绞痛、心力衰竭、恶性高血压)时，仍然是有争议的；甲状腺功能亢进或正在服用甲状腺药物的患者，由于存在可能导致严重心动过速或高血压的风险，也不建议使用；而对于心肌储备有限和需求增加的患者，由于儿茶酚胺的消耗，同样存在争议[51]。对于这些患者我们要更加详细地评估。

从氯胺酮的抗血小板机制上看，其可能并不具有临床意义，但对于危重症患者可能具有其他的临床意义[69]。对于蛛网膜下腔出血(SAH)的患者，氯胺酮可以预防皮质扩散去极化(CSD)，使迟发性脑缺血(DCI)相关梗死的发生率降低。因此，氯胺酮镇静对于动脉瘤破裂引起的SAH后脑梗死的发生有着积极的影响，并且是安全的[70]。同时，氯胺酮虽然存在心血管系统的刺激作用，但并不会形成正反馈，不会增加创伤性脑损伤(TBI)患者的ICP[71]。

8 结论

传统意义上的“氯胺酮可以升高ICP”的观点已经过时，特别是对于神经重症的患者，大部分都需要机械通气，氯胺酮不仅不会升高ICP，甚至还有可能降低ICP；对于CPP的维持优于阿片类药物；对于心血管系统的刺激和拟交感神经作用有利于维持MAP，非常适用于血流动力学不稳定的患者；近年来对于神经系统保护的研究很多，理论上氯胺酮可以从多个途径来解决这一问题，并且价格低廉；对于胃肠道的抑制优于阿片类药物，虽然从临床效果来看，其对于预后的差异并不显著；对于迷走神经的拮抗作用，可以减少支气管收缩，减弱阿片类药物引起的通气不足，减少炎性因子释放，降低了呼吸机使用时间和死亡率。

综上所述，氯胺酮在神经重症的使用，给临床医生开拓了一种新的思维模式。与传统的镇静镇痛比较，氯胺酮有其优势。虽然其对于神经保护和胃肠道的优势仍只存在理论依据，也存在一些禁忌证，需要更多的临床研究去证实，但对于SAH和TBI患者是安全的，对于维持血流动力学的稳定，以及对于ICP和CPP的影响具有一定优势，可以作为镇痛镇静治疗的另一种选择。