新生儿万古霉素经验剂量的药代动力学评价

孙立平，王助衡，底建辉，高翠敏

0 引言

通常情况下，凝固酶阴性葡萄球菌(Coagulase-negativeStaphylococcus，CoNS)是条件致病菌，但其是引起新生儿脓毒症的常见病原体[1]。万古霉素是治疗CoNS感染的首选抗生素[2]。虽然尚无临床研究的证据支持，但药代动力学研究结果显示，将血浆谷浓度(Trough levels，TLs)提高至最低抑菌浓度(Minimum inhibitory drug concentration，MIC)水平可以显著提高万古霉素的细菌杀灭效果[3]。《万古霉素临床应用专家共识》也要求重点监测包括药代动力学参数在内的新生儿万古霉素的应用情况[4]。本研究通过探讨新生儿万古霉素经验剂量TLs的结果，按照药代动力学模型，计算要达到目标血浆谷浓度(Target trough levels，TTLs)所需要万古霉素的剂量，进而优化万古霉素的给药方案。

1 对象与方法

1.1 医学伦理 本文为观察性回顾研究，获得首都医科大学大兴教学医院医学伦理委员会的批准，且全部过程接受该委员会的监督。

1.2 研究对象 连续纳入2015年4月1日至2016年12月31日在我院新生儿病房接受初始万古霉素治疗的新生儿。排除标准：胎龄<28周；无万古霉素血浆浓度检测结果；万古霉素治疗初始剂量超出15～45 mg/d范围[1,4]。将血药浓度检测≥2次的患儿纳入药代动力学参数的计算过程。

1.3 万古霉素使用和血浆浓度检测方法 纳入患儿均静脉滴注万古霉素(美国礼来公司，国药准字H20140174)，给药方式采用微量输液泵60 min持续泵入，每次泵入结束后常规给予2次1 ml注射用水脉冲冲洗泵管。在第3剂给药前30 min内抽取血液标本，用于检测万古霉素的血浆浓度[5]。根据血药浓度的结果调整万古霉素的使用剂量，使血药浓度维持在10～20 mg/L的目标范围[3,6]。

本研究记录的万古霉素血浆浓度均来自所在医疗机构中心化验室出具的检验报告单。检测方法采用酶放大免疫分析法，检验设备为Cobas 6000检验诊断仪(罗氏诊断设备公司，美国)，其检测范围设定是2～80 mg/L。

1.4 数据收集 收集纳入患儿的人口和临床资料。本研究中患儿年龄是按照生后年龄(Postnatal age，PNA)计算，胎龄是按照停经年龄(Postmenstrual age，PMA)计算。记录应用万古霉素单次剂量、给药间隔时间、日总剂量、抽取(检测血浆万古霉素浓度)标本的时间。

1.5 数据处理 根据万古霉素的血药浓度(<10 mg/L、10～20 mg/L、>20 mg/L)将患儿分为3组，分别计算每组患儿占所有纳入患儿的百分率。估算万古霉素的TLs值，再分别计算TLs值<10 mg/L、10～20 mg/L、>20 mg/L患儿的百分率。按照药代动力学模型[6-7]，计算万古霉素的半衰期、24 h曲线下面积(Area under the curve，AUC)以及AUC24 h/MIC的值。本研究采用1 mg/L作为CoNS的MIC值[3]。采用Neofax的单室模型方法[7]，根据药代动力学结果，计算为达到目标血药浓度(15 mg/L)所需要的给药剂量。

2 结果

2.1 纳入患儿的人口和一般临床资料 本研究最终纳入107例患儿，其中21例(20%)患儿的年龄≤7 d。88例(86%)患儿为早产儿，其中57例(53%)患儿的胎龄≤29周，35例(33%)患儿的胎龄为29～36周。初始应用万古霉素的患儿年龄为11(6，18) d，其中早产儿组为11(6，17) d，足月儿组为13(7，19) d。纳入患儿的人口和一般临床资料见表1。

表1 患儿的人口和一般临床资料

注：*中位数(四分位间距)

2.2 血药浓度结果 血药浓度检测的结果显示，在给予经验剂量(15～45 mg/d)万古霉素后，107例患儿血药浓度为(7.65±1.29) mg/L(分布情况见表2)，其中有33例(31%)患儿的血药浓度在10～20 mg/L的目标范围内，71例(66%)患儿的血药浓度低于10 mg/L，3例(3%)患儿的血药浓度高于20 mg/L。亚组分析的结果显示，在53例极低体重儿(1 000 g≤体重<1 500 g)中，有41例(77%)患儿的血药浓度低于10 mg/L；在19例超低体重儿(体重<1 000 g)中有17例(89%)患儿的血药浓度低于10 mg/L。

在纳入的患儿中，有97例患儿万古霉素血药浓度检测至少2次被纳入药代动力学参数的计算过程，其中28例(29%)患儿的TLs在TTLs范围(10～20 mg/L)内。在给予经验剂量的万古霉素后，患儿的药代动力学结果(实测)见表3，AUC24h/MIC>400的患儿占所有患儿的59%(57/97)。

表2 给予经验剂量万古霉素后患儿的血药浓度(例，%)

2.3 万古霉素的给药方案 97例患儿万古霉素血药浓度检测至少2次被纳入药代动力学参数的计算过程。万古霉素的半衰期为(6.5±1.9) h，进一步亚组分析显示，胎龄≤29周的半衰期最长，为(9.7±2.1) h，胎龄≥37周的半衰期最短，为(4.3±1.3) h。因此，对于胎龄≤29周的新生儿，推荐较长的给药间隔(12 h)，胎龄≥30周的新生儿推荐较短的给药间隔(8 h)。

表3 给予经验剂量的万古霉素后患儿的药代动力学结果(实测)

注：*中位数(四分位间距)

计算为达到目标血药浓度(15 mg/L)所需的万古霉素剂量(推荐剂量)，结果见表4。按照药代动力学模型，预测采用推荐剂量万古霉素后，患儿的药代动力学效果见表5。预测AUC24h/MIC>400的患儿占所有患儿的87%，有2例患儿预测血药浓度超过50 mg/L，分别为54、52 mg/L。本研究推荐万古霉素的初始剂量为20～40 mg/d。

表4 为达到目标血药浓度(15 mg/L)所需万古霉素的剂量

表5 给予推荐剂量的万古霉素后患儿的药代动力学效果(预测)(例)

3 讨论

本研究发现：①万古霉素的经验剂量是不足的，需要对其进行优化；②患儿胎龄影响万古霉素的半衰期。根据上述发现，应用万古霉素治疗新生儿时，建议采用以下给药方案：剂量为20～40 mg/d；对于胎龄≤29周的给药间隔为12 h，胎龄≥30周的给药间隔为8 h。

有报道，万古霉素的经验剂量(15～45 mg/d)达到治疗性血药浓度(目标浓度)的情况不理想[8-10]。本研究结果显示，66%的患儿的血药浓度低于目标浓度，达到目标浓度的只有31%，超低体重患儿达标率更低(5%)。此外，现有的经验性万古霉素剂量不足，这一结果与其他部分研究相似[10-13]。上述结果提示，调整万古霉素的经验剂量是必要的。药代动力学研究显示，患儿胎龄会显著影响万古霉素的体内清除速度[14-15]。因此，本研究在计算推荐剂量时，对不同胎龄的患儿进行了亚组分析。

本研究推荐万古霉素的剂量为20～40 mg/d。使用该剂量可以将万古霉素血药浓度的达标率从现有的29%提高至74%。Kim等[16]推荐，对于新生儿，万古霉素的初始剂量应采用9～12 mg/kg，每8小时静脉给药1次，与本研究结果基本一致。Rocha等[17]推荐对于新生儿万古霉素的剂量为25～45 mg/d，略高于本研究推荐的20～40 mg/d，产生差异的主要原因可能是研究群体不同。本研究还发现，胎龄≤29周的患儿万古霉素的半衰期较胎龄≥37周的患儿显著延长。产生这一差异的原因可能是胎龄≤29周的患儿的肾脏尚未发育成熟，肾脏排泄药物的功能不完备。所以，建议对于胎龄≤29周的患儿，万古霉素的给药间隔延长至12 h。对于胎龄≤29周的患儿，采用12 h的给药间隔和20～40 mg/d的剂量可以获得82%(82/100)万古霉素血药浓度的达标率，且不会出现药物过量的现象(表5)。

本研究推荐，万古霉素剂量可以将AUC24h与MIC的比值从449提高至557，将AUC24h/MIC>400患儿的百分率从59%提高至87%。Lo等[18]在计算理想的万古霉素剂量时，采用了与本研究相同的指标“AUC24h/MIC>400”。Lo等[18]推荐的万古霉素剂量为12.5～40 mg/d，与本研究结果相似。2013年，Le等[19]以儿童作为研究对象，结果显示，在计算理想的万古霉素剂量时，分别采用“AUC24h/MIC>400”和“TLs为9 mg/L”2种指标所得的结果基本一致，建议优先采用前者，其原因是“AUC24h/MIC>400”可能更有利于降低药物过量的风险。值得注意的是，由于新生儿和儿童在人群特征上存在明显差异，故Le等[19]学者的建议对新生儿的适用性尚未得到验证。本研究有2例患儿预测血药浓度分别为54、52 mg/L，其分布容积明显低于正常水平，其中1例患儿由于肾功能损害导致药物半衰期明显延长(14.3 h)。因此，对于该类患儿应考虑调整剂量并加强血药浓度的监测。对于低体重儿、新生儿，由于其血药半衰期延长，易出现血药浓度过大，故应及时监测血药浓度，避免对患儿的肾脏造成损伤。

由于在临床实践中获得血药浓度的峰值非常困难，因此，本研究无法获得所有患儿确切的TLs数值。本研究采用在给药前30 min内抽取血液标本用于检测TLs的方法，尽管会产生测量偏移，但在可能的范围内最大限度地保障了检测TLs的准确性。由于研究设计本身的特点，受回顾性研究限制。本研究所推荐的万古霉素给药方案的有效性和安全性还需要将来的临床研究来验证。