碳酸司维拉姆联合碳酸钙治疗尿毒症高磷血症患者的疗效观察

李红梅 曹楠 郭东花

【摘要】 目的：觀察碳酸司维拉姆联合小剂量碳酸钙治疗尿毒症高磷血症患者的临床疗效。方法：选取在本院进行血液透析治疗的尿毒症高磷血症患者46例，随机分成观察组（碳酸司维拉姆+碳酸钙）及对照组（碳酸钙），每组各23例。监测血清钙磷值，每两周一次，根据测定结果进行药物剂量的增减，治疗3、6个月后，分别记录两组治疗前后的血钙、血磷值，钙磷乘积以及全段甲状旁腺激素（iPTH）的变化情况。结果：两组治疗后，患者的血磷以及钙磷乘积均较治疗前降低，观察组较对照组降低明显，差异有统计学意义（P<0.01）;血钙升高，对照组高于观察组，两组比较差异有统计学意义（P<0.05）;iPTH治疗后虽有下降，但差异无统计学意义（P>0.05）。结论：碳酸司维拉姆联合小剂量碳酸钙治疗尿毒症高磷血症优于单纯应用碳酸钙治疗，可有效地降低血磷及钙磷乘积，减少组织钙化，避免高钙血症，提高患者生存质量。

【关键词】 碳酸司维拉姆; 碳酸钙; 尿毒症; 高磷血症

【Abstract】 Objective：To observe the clinical efficacy of combination of sevelamer carbonate and small dose Calcium Carbonate in the treatment of uremic hyperphosphatism.Method：46 patients with uremic hyperphosphatism treated by hemodialysis in our hospital were randomly divided into observation group （Sevelamer Carbonate + Calcium Carbonate）and control group（Calcium Carbonate）.Serum Calcium and Phosphorus levels were monitored every two weeks.Drug doses were increased or decreased according to the results of the test.After treatment 3 months and 6 months，the changes of blood Calcium，Phosphorus，Calcium-Phosphorus product and whole parathyroid hormone（iPTH）were recorded.Result：After treatment，the blood Phosphorus and Calcium-Phosphorus product of the two groups were lower than those before treatment，the observation group was significantly lower than that of the control group.The difference was statistically significant（P<0.01）;the blood Calcium level in the control group was higher than that in the observation group（P<0.05）;there was no significant difference after the treatment of iPTH（P>0.05）.Conclusion：The treatment of uremic hyperphosphatism with Sevelamer carbonate combined with low-dose Calcium carbonate is better than that with Calcium carbonate alone.It can effectively reduce blood phosphorus and Calcium Phosphorus product，reduce tissue calcification，avoid hypercalcemia and improve the quality of life of patients.

【Key words】 Sevelamer Carbonate; Calcium Carbonate; Uremia; Hyperphosphatism

First-authors address：Beijing Central Hospital of Prison Administration Hemodialysis Room，Beijing 100054，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.16.026

随着血液净化技术的发展，依靠维持性血液透析治疗的尿毒症患者越来越多，生存时间逐渐延长，但是与透析相关的远期并发症出现率也越来越大，其中高磷血症就是众多并发症中最常见的一种。在终末期肾病患者中，高磷血症不仅会促发继发性甲状旁腺机能亢进，从而影响患者的生存期，同时对患者的血管钙化进程产生重要影响[1]。所以，对尿毒症患者来说，高磷血症的治疗就显尤为重要。高磷血症是使患者生活质量降低的独立危险因素，其与慢性肾衰竭的死亡密切相关[2]。治疗高磷血症，除了限制饮食中磷酸盐的摄入及充分透析外，磷结合剂的使用也是重要一环。目前临床使用的有含钙磷结合剂和非含钙磷结合剂。其中，笔者采用非含钙磷结合剂碳酸司维拉姆联合小剂量碳酸钙来进行治疗高磷血症，临床效果较好，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年3月-2018年3月在本院进行规律维持性血液透析的高磷血症（血磷值>1.78 mmol/L）患者46例为研究对象，男24例，女22例;年龄46～84岁，平均（61.8±5.1）岁;透析时间均1年以上;原发病：慢性肾小球肾炎12例，高血压肾病10例，糖尿病肾病9例，慢性间质性肾炎6例，慢性肾盂肾炎5例，IgA肾病2例，多囊肾2例。按照随机数字表法分为治疗组与对照组，每组各23例。纳入标准：透析前生化测定，血磷值>1.78 mmol/L，符合高磷酸血症的相关诊断标准[3];入组患者病情稳定，已规范透析超过1年，尿量<100 mL/24 h;无心脑血管疾病发生，饮食可、生活可自理，均保证每次透析4小时。排除标准：透析中因低血压、肌肉痉挛，心悸不适等因素提前回血下机或者出现急慢性感染者，对碳酸司维拉姆过敏者，严重胃肠动力疾病或消化道疾病不能正常进食者，服用其他磷结合剂者，如碳酸镧。患者自愿受试且签署知情同意书，本研究经本院伦理学委员会批准。

1.2 方法 所有患者均给予维持性血液透析，每周透析3 次，4 h/次，采用碳酸氢盐透析，透析液钙浓度为1.5 mmol/L。对照组给予碳酸钙（珠海同源药业有限公司，国药准字H44024255，规格0.75 g/片，相当于钙0.3 g）1.5 g/次，3次/d。观察组给予碳酸钙0.75 g/次，3次/d及碳酸司维拉姆（Sevelamer Carbonate Tablets，赛诺菲制药有限公司，国药准字J20130160，规格：800 mg/片）0.8～1.6 g/次，3次/d。两种药物均随餐服用，碳酸钙餐中嚼服，碳酸司维拉姆餐中整片吞服。碳酸司维拉姆的量要依据测定的血磷值来增减，血磷值1.78～2.42 mmol/L时，起初服用0.8 g，3次/d;血磷值≥2.42 mmol/L 时，起始剂量为1.6 g，3次/d;血磷不达标（血磷值>1.78 mmol/L），每次增加0.8 g;血磷浓度1.13～1.78 mmol/L时，剂量不变;血磷值≤1.13 mmol/L时，则将药量每次减少0.8 g或停用。

1.3 观察指标及判定标准 治疗过程中，两组均每两周测定1次血磷及血钙值，并计算钙磷乘积，每3个月测定血清全段甲状旁腺激素（iPTH）值，治疗3、6个月，分别记录两组治疗前后的血钙、血磷，钙磷乘积以及iPTH的变化情况，同时记录患者出现的不良反应。钙元素仅1%存在于细胞外间隙，余均在骨骼系统中。一般而言，血清离子钙是有生物活性的，占血清总钙的40%～50%。非离子钙与白蛋白及磷酸根等结合，没有生物活性。因此，在低白蛋白血症患者，相对于总钙而言，离子钙水平增加，故检测到的血清总钙可能会低估血清中离子钙的生理活性，这时需对血清总钙进行校正。校正血钙=总钙（mg/dL）+0.8×[4-血清白蛋白（g/dL）][4]。

1.4 统计学处理 采用SPSS 19.0统计软件进行分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用成组t检验，计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组不同时间各指标变化情况比较 治疗前，两组血磷、校正血钙、钙磷乘积、iPTH水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗6个月结束后，两组的血磷、钙磷乘积均较治疗前显著降低，且观察组显著低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.01）;两组治疗后的校正血钙升高，对照组高于观察组，差异有统计学意义（P<0.05）;iPTH水平与治疗前比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2.2 两组不良反应发生情况比较 在整个治療过程中观察组2例发生便秘，1例恶心，未呕吐;对照组便秘3例，恶心腹胀2例。经对症治疗后不良反应症状得到明显的缓解，未影响后续用药，没有出现极为严重的不良反应。但是对照组血钙较治疗组明显升高，需密切监测血钙，避免高钙血症，引起血压升高及心律失常等不良反应，必要时及时减量或停药。

3 讨论

近年来，随着血液透析技术的不断发展，尿毒症维持性血液透析患者长期的生存成为可能，为了提高生存质量、降低病死率，必须重视各种慢性并发症的发生，其中继发性高磷血症就是尿毒症患者出现的最常见的并发症。人体中70%～80%的磷以磷酸钙的形式沉积于骨骼中，只有少部分存在于体液中。血液中的磷有无机磷和有机磷两种形式[5]，血磷浓度由肠道对磷的吸收及肾的排泄调节[6]。肾脏病时，由于肾小管对钙的重吸收能力下降，活性VitD合成减少，导致钙磷代谢紊乱，出现低钙高磷血症，致继发性甲状旁腺机能亢进[7]。成人的血磷高于1.46 mmol/L（4.5 mg/dL）可诊断为高磷血症。对于尿毒症透析患者，控制血磷为低于1.78 mmol/L。高磷血症本身无明显症状。急性高磷血症常伴低血钙，因此出现低血钙的临床表现。慢性高磷血症时，血磷升高缓慢，血钙缓慢下降可引起继发性甲状旁腺功能亢进及肾脏的代偿作用，或合并补钙治疗时，可出现高血钙或血钙正常，钙磷乘积升高，易发生软组织钙化及心血管系统的钙化[8]。血管和心脏瓣膜钙化是慢性肾衰竭患者特殊的心血管改变。与动脉粥样硬化的内膜斑块钙化不同，慢性肾衰竭血管钙化多发生于动脉中层。大量证据表明高磷血症是血管与瓣膜钙化的启动因子，钙磷代谢异常在发病中具有重要作用，高血磷、高血钙以及钙磷乘积升高均与血管钙化呈正相关。体外实验证实，高血磷能诱导血管平滑肌细胞表达成骨细胞表型，促进血管钙化。此外，继发性甲状旁腺机能亢进和维生素D缺乏也可能参与慢性肾衰竭心肌病变和血管及瓣膜钙化[9]。高磷血症，升高血iPTH水平，导致高转化性骨病，持续的高磷血症使软组织和血管钙化，导致心脏疾病。所以预防高磷血症，保持血磷水平在正常范围是很有必要的[10]。

纠正和治疗高磷血症最主要的方法是限制磷的摄入量，强化血液透析以及使用磷结合剂。食物中含有大量的磷，包括有机磷和无机磷。一般每日摄入磷为1 000～1 500 mg，对于尿毒症患者，由于肾小球滤过率下降，肾脏对磷的排泄明显减少，只能依靠肾替代疗法清除体内多余的磷，所以最好能将每天摄入磷的量控制在800～1 000 mg[11]。无机磷酸盐一般作为防腐剂和提香剂在食物中使用，与自然食物中的磷相比，身体更容易吸收此类物质所含的磷。所以要养成一个良好的饮食习惯，针对膳食结构存在的不合理因素给予个体化指导。而食物中的蛋白质是有机磷的主要来源，需要依据患者的营养状况来对饮食中蛋白的含量进行适当的调整。所以对摄取磷的控制要掌握好度，一旦限制过度，可能导致患者营养不良，甚至出现负氮平衡[12]，透析患者营养不良与患者并发症的发生率和死亡率有关[13]。有研究数据表明慢性肾病患者中，高蛋白且低磷饮食组的患者生存率最高，而低蛋白低磷组则有最高的死亡率[14]。对于尿毒症患者，控制高磷血症，除了饮食限制，还有就是通过维持性血液透析清除，每周的透析总时间是影响除磷效果最重要的因素。在不使用磷结合剂时，每位患者平均每周需要24～48小时透析，才能使得透析前的血清磷水平<4.5 mg（1.45 mmol/L）[15]。我国目前尿毒症患者透析大多是每周3次，每次4小时。上述两种方法清除磷都有一定的局限性，所以最好应尽可能地利用磷结合剂减少机体吸收磷的量，同时确保患者能够得到充足的蛋白质供应，提高患者机体抵抗力，减少并发症，提高生活质量。目前临床所用的磷结合剂都有较好的降磷效果，包括碳酸钙、碳酸镧及司维拉姆[16]。含鈣磷结合剂长期服用，尤其联合服用骨化三醇时，会引起血钙升高及软组织钙化的风险。碳酸镧是一种非含钙磷结合剂，可以有效降低血磷、钙磷乘积，不升高血钙。但动物实验表明，镧对肝脏、骨骼、神经系统有毒副作用[17]，所以长期应用需警惕镧在体内蓄积产生的不良反应。碳酸司维拉姆是一种阳离子聚合物[18]，其不含钙、镧金属成分，可以通过离子间的相互交换来吸附磷，是磷结合剂中比较理想的一种。有研究显示，口服司维拉姆的患者出现高血钙的概率比使用含钙磷结合剂的患者更低[19]。同时，司维拉姆可能具有多效性，低密度脂蛋白以及冠状动脉钙化的水平都更低[20]，其主要不良反应为恶心、上腹不适、腹泻、消化不良和便秘，如果患者发生低钙血症，则应该补钙。

本组研究，笔者采用非含钙磷结合剂碳酸司维拉姆联合小剂量碳酸钙治疗高磷血症，并与单纯应用碳酸钙组相比较，结果表明，两组的血磷、钙磷乘积均较治疗前显著降低，且观察组的显著低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.01）;两组治疗后的校正血钙升高，对照组高于观察组，差异有统计学意义（P<0.05），iPTH水平与治疗前比较，虽有下降，但差异无统计学意义（P>0.05）。两组出现便秘、恶心腹胀等不良反应相似，但对照组更容易并发高钙血症。一项随机研究显示，含钙磷结合剂有增加透析患者心血管钙化及骨折的风险[21]。当高磷血症发生时，血中增高的磷可抑制血钙水平导致低钙血症[22]。笔者应用非含钙磷结合剂碳酸司维拉姆降磷，同时给予小剂量碳酸钙，可避免低钙血症的发生。

综上所述，对尿毒症高磷血症患者采用碳酸司维拉姆联合小剂量碳酸钙治疗能够显著地降低患者的血磷以及钙磷乘积的水平，减少组织钙化，避免高钙血症，提高患者生存质量，尤其适宜高磷血症合并低钙血症的患者，且不良反应少，用药安全。

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（收稿日期：2018-11-08） （本文编辑：周亚杰）