中性粒细胞/淋巴细胞、血小板/淋巴细胞和纤维蛋白原在结直肠癌中的预测作用

周 婷 吴克俭

结直肠癌(colorectal cancer，CRC)是常见的恶性肿瘤之一，占全球所有恶性肿瘤的10%，每年大约有40万患者死于CRC[1]。由于CRC早期症状隐匿，患者就诊时往往已处于中晚期，预后较差。目前术前诊断CRC的金标准是结肠镜和病理活检[2]，然而，由于结肠镜是一种侵入性检查，存在出血穿孔风险，且费用较高，因此作为CRC常规筛查项目受到了限制。另外，临床上常用于筛查CRC的肿瘤标志物，如癌胚抗原(CEA)和糖类抗原(CA-199)等，也因敏感度和特异性不足，使其临床应用价值受限[3]。因此，需要探索新的用于筛查CRC的临床检测指标。

既往研究表明，炎症在恶性肿瘤的发生、发展中起着至关重要作用[4]。中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)、血小板与淋巴细胞比值(PLR)、纤维蛋白原(FIB)是全身炎性反应的标志物，据文献报道，NLR、PLR和FIB与CRC及其他恶性肿瘤的预后密切相关。然而，NLR、PLR和FIB对于CRC的预测价值及其与临床分期的关系尚有待于进一步研究[5, 6]。

该研究旨在探讨NLR、PLR和FIB对CRC的预测价值，并进一步分析NLR、PLR和FIB与CRC的临床分期是否相关。

对象与方法

1.研究对象:本研究回顾性分析2016年1月～2017年12月期间徐州医科大学附属医院收治的CRC患者459例，结直肠息肉患者203例，同时选取同期体检肠镜检查无明显异常214例作为对照组。男女性别比例为1.43∶1；患者年龄20～92岁，中位年龄为59岁；3组患者间年龄、性别比较，差异无统计学意义(P>0.05)。纳入标准：①经病理检查明确诊断；②首次发现者。排除标准：①1个月内有炎性反应或急性感染病史；②合并内科慢性疾病者；③有免疫、血液系统疾病史者；④术前接受新辅助治疗者；⑤近期使用抗生素、抗炎药物者；⑥合并其他可能引起应激反应疾病者。

2.资料收集:收集患者入院后首次外周血血常规、FIB、CEA的资料，收集每位CRC患者术后的病理报告，并依据病理报告进行TNM分期(根据第7版UICC/AJCC结直肠癌 TMN分期系统)。同时从结直肠息肉患者及健康对照组收集了血常规、FIB及CEA的数据。并依据血常规计算出NLR、PLR的结果。

结 果

1.NLR、PLR、FIB、CEA比较：CRC组NLR、PLR、FIB、CEA明显高于结直肠息肉组和对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；结直肠息肉组与对照组NLR、PLR、FIB、CEA比较，差异无统计学意义(P>0.05，表1)。

表1 各组NLR、PLR、FIB、CEA比较[中位数(四分位数间距)]

与结肠息肉组比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

2.NLR、PLR、FIB、CEA对结直肠癌的预测作用：建立诊断CRC为目标的受试者工作特征(ROC)曲线(图1)。NLR、PLR、FIB以及CEA的曲线下面积分别为0.73、0.65、0.71、0.76。各指标曲线下面积经Z检验结果显示，NLR、PLR、CEA曲线下面积明显高于PLR曲线下面积,且NLR、PLR、CEA曲线下面积比较，差异无统计学意义(P>0.05)。NLR、FIB和CEA对CRC的预测作用相当，且明显高于PLR对CRC的预测作用。

图1 NLR、PLR、FIB、CEA诊断CRC的ROC曲线

3.NLR、PLR、FIB、CEA与结直肠癌TNM分期的关系：NLR、PLR、FIB、CEA在不同结直肠癌TNM分期中比较，差异有统计学意义(P<0.05)。与Ⅰ期比较，NLR、PLR、FIB、CEA在Ⅱ～Ⅳ期的变化趋势各不相同。PLR在Ⅱ期、Ⅳ期中的水平显著高于Ⅰ期，在Ⅱ～Ⅳ期间比较差异无统计学意义(P>0.05)。FIB在Ⅲ期、Ⅳ期中的水平显著高于Ⅰ期，且在Ⅳ期中的水平显著高于Ⅱ期。CEA在Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期中的水平显著高于Ⅰ期，在Ⅱ～Ⅳ期间比较差异无统计学意义(P>0.05)。NLR在Ⅳ期中的水平显著高于Ⅰ期，在Ⅰ～Ⅲ期间比较差异无统计学意义(P>0.05，表2)。

与对照组比较，NLR值在CRCⅠ期开始明显升高(P<0.05)，而PLR、FIB、CEA与对照组比较，Ⅰ期差异无统计学意义(P>0.05)，从Ⅱ期开始明显升高，差异有统计学意义(P<0.05，表2)。

表2 结直肠癌不同TMN分期与NLR、PLR、FIB、CEA的关系[中位数(四分位数间距)，

与对照组比较，*P<0.05；与CRCⅠ期比较，#P<0.05；与CRCⅡ期比较，ΔP<0.05

4.NLR、PLR、FIB和CEA对CRCⅠ期的预测作用：建立诊断CRCⅠ期为目标的ROC曲线，见图2。NLR、PLR、FIB以及CEA的曲线下面积分别为0.70、0.59、0.56、0.61。各指标曲线下面积经Z检验结果显示：NLR曲线下面积明显高于PLR、FIB、CEA曲线下面积(P<0.05)。CEA曲线下面积明显高于PLR、FIB曲线下面积(P<0.05)。PLR与FIB曲线下面积差异无统计学意义(P>0.05)。

图2 NLR、PLR、FIB、CEA诊断CRCⅠ期的ROC曲线

讨 论

CRC是严重威胁人类健康的恶性肿瘤之一，2018年美国癌症协会(American Cancer Society)最新的统计结果显示：CRC的发生率和病死率在男性和女性中均位于第3位[7]。约有20%～25%的CRC患者发现时已为晚期出现远处转移，5年生存率仅约为10%[8]。

近年来，越来越多的研究证实，炎症在肿瘤的发生、发展中起关键作用[9]。该研究通过分析CRC及其不同临床分期CRC患者外周血中NLR、PLR、FIB的变化，探究NLR、PLR、FIB对CRC预测的提示性意义。CRC患者NLR、PLR、FIB水平均显著高于结直肠息肉患者及健康者，而结直肠息肉患者与健康者比较，差异无统计学意义，提示NLR、PLR和FIB用于初步区分良、恶性肿瘤有一定的临床价值。Jing等[10]通过分析健康人群和CRC患者的NLR、PLR值发现，CRC患者中NLR和PLR值较高，且NLR、PLR值显示出对CRC诊断的潜在价值。在该研究中NLR、PLR、FIB这3种炎症指标也同样显示出对CRC有一定的预测作用。且NLR、FIB与CEA比较，对CRC的预测价值相当，而PLR则低于NLR、FIB和CEA对CRC的预测价值。这与Peng等[11]通过分析559例Ⅰ～Ⅲ期的CRC患者得到的结论一致。

NLR、PLR、FIB值的升高与肿瘤TNM分期的发展有关，NLR分别在Ⅰ期和Ⅳ期两相升高，PLR则从Ⅱ期开始显著升高，后期没有进一步变化，FIB从Ⅱ期开始显著升高，而后逐期升高。这些结果表明，中性粒细胞、血小板和纤维蛋白原参与的炎性反应可能参与癌症进展的不同阶段。值得注意的是，该研究还发现，NLR在肿瘤进展过程中表现出比较早的升高，且与众所周知的肿瘤标志物CEA比较，NLR对于Ⅰ期CRC的检测显示出更好的预测能力。Li等[12]研究表明，CEA主要与CRC的预后及预测肿瘤的复发有关。Yi等[13]研究表明，CEA对早期CRC的检测敏感度较低。因此，高NLR可能有助于更早地预测CRC。

NLR在肿瘤进展过程中表现出比较早的升高，这支持了炎性反应在早期CRC发生、发展中起重要作用的新假说[14]。中性粒细胞在遇到炎性信号时被迅速激活并迁移到炎症部位。在慢性炎症的持续刺激下，中性粒细胞释放大量活性氧(ROS)引起细胞DNA损伤和遗传不稳定性，导致肿瘤的发生。淋巴细胞在免疫中起着重要作用，慢性炎症时CD4+细胞减少，CD8+细胞增加，导致肿瘤免疫逃逸，促进肿瘤发生[11]。血小板通过分泌炎性介质和生长因子促进肿瘤血管的生成，促进肿瘤的生长和转移[15]。FIB通过与成纤维细胞生长因子-2和血管内皮生长因子的相互作用促进肿瘤细胞生长和血管生成。多项研究已经证明，纤维蛋白原的升高可增强恶性肿瘤的侵袭性，包括食管癌、胃癌和结直肠癌，与肿瘤的进展有关[16, 17]。

综上所述，外周血炎性指标NLR、PLR、FIB对CRC有一定的预测作用，且与CEA比较，NLR的升高可能有助于更早地预测CRC。NLR、PLR、FIB可通过血常规、凝血功能获取，检测经济、方便，为今后筛查CRC提供了一个新的视角。由于该研究为回顾性研究，还需要开展多中心的前瞻性研究进一步证实这些初步结果。