三唑类抗真菌药进行真菌预防治疗的临床观察

章 瑜 孙 岚 陈 怡 俞 康 王 军 厉嘉琪

侵袭性真菌感染(invasive fungal infections ，IFIs)在血液病患者中有较高的发生率和病死率。流行病学调查发现，血液病患者中，IFI 主要发生于急性髓系白血病，发生率约为34.6%～48.4%[1,2]。侵袭性曲霉菌病(invasive aspergillosis ，IA)和侵袭性念珠菌病(invasive candidiasis ，IC)在IFI中的发生率分别为42.0%和39.8%[3]。

目前国内外指南均推荐针对高危的血液病患者进行IFI的预防治疗。笔者医院常用的唑类抗真菌药物为氟康唑，伊曲康唑和伏立康唑。本研究旨在探讨高危的血液病患者使用伏立康唑片，伊曲康唑口服液和氟康唑胶囊预防侵袭性真菌疾病(invasive fungal diseases，IFDs)的临床疗效和安全性评估。

对象与方法

1.一般资料:回顾性分析2010年5月～2016年2月在笔者医院住院的具有高危IFI感染因素的患者，按随机、对照原则分组并接受口服伏立康唑，伊曲康唑和氟康唑预防治疗，共380例。临床特点及疾病分布详见表1。所有急性白血病、骨髓增生异常综合征或再生障碍性贫血通过骨髓穿刺涂片或活检病理学检查和流式免疫表型分析等确诊。霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤通过淋巴结或骨髓活检，免疫组化或流式免疫表型分析确诊。中性粒细胞缺乏症定义为中性粒细胞绝对计数<0.5×109/L。确诊、拟诊、疑诊IFI的标准参照欧洲癌症研究和治疗侵袭性真菌感染合作组织和国家过敏及传染病研究小组指南[4]。

2.入选标准：接受造血干细胞移植患者；急性白血病进行高强度的缓解或抢救诱导化疗患者；预期为>7天的中性粒细胞减少的患者，或在抗胸腺细胞球蛋白治疗期间[5～7]。排除标准：入组前已确诊、拟诊、疑诊为IFIs的患者，或有明显的肾脏或肝功能障碍的患者。资料收集征得每位患者知情同意。

3.方法及观察指标：所有患者均按照指南分别进行真菌预防治疗。使用的抗真菌药物剂量如下:①氟康唑胶囊，200mg/d(德国辉瑞制药厂，批准文号H20091120，规格0.2g);②伊曲康唑溶液，400mg/d(比利时杨森制药公司，批准文号H20130425，规格150ml：1500mg);③伏立康唑片，200～400mg/d(德国辉瑞制药厂，批准文号H20150052，规格0.2g)。主要终点(治疗成功)定义为未发生确诊/拟诊/疑诊的真菌感染，直到预防性治疗结束7天之后，且没有出现无法忍受的不良事件。次要终点(治疗失败)是确诊、拟诊、疑诊的IFIs的发生，以及在评估结束时可能与药物有关的不良事件的发生。安全评估包括不良事件报告、临床实验室检查结果和生命体征。

4.统计学方法：采用SPSS 22.0统计学软件对数据进行分析。计数资料描述用频数(n)和构成比(%)，计量资料描述用中位数(M)和四分位数间距(IQR)表示。计数资料采用χ2检验，计量资料采用秩和检验。χ2检验的统计量为χ2值，秩和检验的统计量为W值。用Kaplan-Meier方法分析两组数据的累积感染率,以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

1.基本情况：本研究一共入组380例血液病患者，患者的人口统计学和临床特点详见表1。

2.各组间预防疗效的比较：①伏立康唑组比非伏立康唑组具有更低的感染率，分别是7.0%和15.4%，差异有统计学意义(P=0.038，表2);②Kaplan-Meier分析示伏立康唑组的IFI的累积发生率较低(P=0.045,图1)。在伏立康唑组8例诊断为IFI,其中1例确诊,1例拟诊,6例疑诊。伊曲康唑组中结果类似，1例确诊,3例拟诊,9例疑诊。而氟康唑感染发生率较高，其中6例确诊,2例拟诊,22例疑诊。

表1 患者临床特征比较[n(%),M(IQR)]

AML.急性髓系白血病; MDS.骨髓增生异常综合征; ALL.急性淋巴细胞白血病; HL.霍奇金淋巴瘤; NHL.非霍奇金淋巴瘤; MM.多发性骨髓瘤; HSCT.造血干细胞移植

图1 两组侵袭性真菌感染累积感染率

3.各组间不良事件的比较：研究期间，死亡病例3例。伏立康唑组1例，与巨细胞病毒肺炎有关。伊曲康唑组2例，1例与念珠菌败血症有关，另1例死亡可能与疑似真菌感染有关。氟康唑组无死亡病例。总不良反应率比较，伏立康唑组与非伏立康唑组发生率分别为13.2%和23.3%，差异有统计学意义(P=0.034)。各组间粒缺伴发热发生率，药物治疗不能耐受发生率，及肝功能损害，胃肠道反应等发生率均类似，差异无统计学意义(表3)。

4.突破感染后的治疗:本回顾研究中共发生突破感染14例，其中确诊8例，拟诊6例。真菌病原学明确病例共10例，其中3例为血培养标本，6例为纤维支气管镜获取的灌洗液或肺组织标本，1例为痰标本。突破感染IFIs的治疗包括脂质体两性霉素B 针(n=2)，两性霉素B 针(n=1)，伏立康唑针(n=7)，

表2 比较各组药物的疗效结果[n(%)]

表3 比较各组药物安全性[n(%)]

卡泊芬净针联合伏立康唑针(n=1)，脂质体两性霉素B联合伏立康唑针(n=2)。治疗后转归，3例自动出院不能评估，1例死亡，10例存活。

讨 论

近年来，侵袭性真菌感染病原谱发生了变化。白色念珠菌感染比例逐年下降，而非白色念珠菌和曲霉菌感染逐年升高。且多个研究表明肺部真菌感染以曲霉菌感染最多见(37.9%～57.0%)[8,9]。由于血液科疾病患者的特殊性，决定其为IFI发生的高危人群，更是IA发生的高危人群。

本研究中侵袭性真菌总感染率(包括确诊和拟诊)为3.68%，低于Cornely等[10]所报道的7.8%，可能与以下方面有关：①本研究中包括移植及非移植患者；②部分高危患者有提前干预，如入住洁净病房、加强护理宣传教育预防感染等；③样本量不足；④本研究中入组患者年限跨度较大，早期患者GM试验资料不完善，可能导致结果中感染率降低。而GM试验对于IFI的诊断具有重要作用[11]。且对于血液病患者，粒缺期多伴血小板极低，不能耐受支气管镜检查等侵入性操作而获取病原学标本，1,3-β-D葡聚糖检测试验和半乳糖甘露醇聚糖抗原检测试验对于IFI的诊断有重要作用。此外，在亚组中分析IFI感染率，伏立康唑组IFI的发生率较非伏立康唑组低，有显著的优势，这一结果优于Barreto等[12]最近报道。与本研究中伏立康唑组与非伏立康唑组患者接受治疗方式有所不同及粒缺持续时间不同有关。

对真菌预防治疗后发生的突破性真菌感染总结与以下因素有关[13]：①病原菌对真菌药物的耐药；②真菌耐药性的产生；③真菌药物浓度组织学分布不均；④口服抗真菌药物依从性差；⑤药物间相互作用导致治疗失败。发生突破感染后可根据感染的病原菌属、体外药敏试验、真菌预防用药史、感染部位等因素，对抗真菌药物进行更改或进行联合抗真菌治疗[11,13]。对于有静脉导管病例，需拔出导管，减少真菌“庇护所”。文献[14]推荐对于氟康唑预防治疗后的突破感染，可使用棘白霉素类或两性霉素B进行治疗，若病原学为药物敏感时，需积极监测药物浓度，达到治疗水平。对于伏立康唑预防治疗后的突破感染，文献也有推荐可选择棘白霉素类或脂质体两性霉素B进行治疗。但对于有新发肺部浸润的病例需警惕毛霉菌的感染，可棘白霉素类联合两性霉素B进行治疗[15]。若为侵袭性曲霉菌感染，往往为伏立康唑药物浓度不足有关[16,17]。本研究中共发生突破感染(确诊及拟诊)14例，感染部位多为肺部感染，予调整抗真菌药物治疗，10例存活。

同时本研究进一步分析了药物安全性。结果显示，总不良反应发生率，伏立康唑组较非伏立康唑组明显减少，差异有统计学意义。而各组患者中的不良事件，如不能耐受而停药、肝功能损害、恶心、呕吐和腹泻等，差异无统计学意义。对于较严重的药物相关周围神经病变国内外文献报道不一[18～20]。本研究中未观察到此不良反应的发生。

综上所述，本研究对高危IFI的血液病患者使用伏立康唑初级真菌预防，能明显降低IFDs的发生率且有较好的安全性。