甲钴胺联合维生素B12治疗糖尿病周围神经病变的临床研究

近年来随着社会的发展，人们的生活节奏越来越快，随之而来的是心理压力的急速增加，这也在某种程度上增加了糖尿病的发病概率。神经病理性疼痛是一种由神经损伤、炎症因子引发的慢性疼痛，其主要临床表现为自发性疼痛、异常性疼痛、痛觉过敏等[1]。糖尿病周围神经痛(diabetic peripheral neuralgia，DPN)是一种常见的神经病理性疼痛，目前其发病机制尚不够明确。本研究观察甲钴胺联合维生素B12对糖尿病周围神经病变(DPN)病人血清肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)、超敏C-反应蛋白(hs-CRP)的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院2016年1月—2017年6月收治的糖尿病病人80例作为研究对象。纳入标准：病人均符合世界卫生组织(WHO)糖尿病委员会相关诊断标准，视觉模拟评分(VAS)>4分；未出现严重并发症；无精神疾病。排除标准：患有原发性心、肺、脑等器官功能不全者；伴有心力衰竭、酸中毒等严重并发症；因发热、感染、免疫性疾病或是其他因素造成的周围神经病变；病人对研究存在疑惑，不愿积极配合治疗；对治疗所用药物过敏；精神状态异常病人[2]。依照随机数字表法随机分为研究组和对照组。对照组40例，男24例，女16例，年龄25～67(47.3±1.2)岁；研究组40例，男21例，女19例，年龄28～61(46.1±2.4)岁。两组病人的一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，所有病人均知情同意本研究，并经过医院伦理委员会批准。

1.2 方法 对照组病人给予常规DPN治疗，主要包括血糖的调节控制、适量的体育锻炼和常规药物治疗等手段，临床上常通过注射胰岛素或是服用降糖药等使病人的血压和血糖控制在相对稳定的状态[3]。

研究组则在对照组治疗的基础上采用甲钴胺注射液(日本卫材株式会社生产，批号：J20040024，规格：每支500 μg)联合维生素B12(上海信谊九福药业有限公司，国药准字：H31022370)治疗，甲钴胺注射液第1周为每次500 μg，每日1次肌内注射，第2周改为口服甲钴胺片治疗，每次500 μg，每日2次，同时口服维生素B12片，每次1片，每日1次。两组病人均持续治疗4周，治疗期间禁止使用任何相关疗效的药物，以免影响试验结果[4]。

1.3 观察指标及疗效评定标准

1.3.1 VAS评分标准 ①0分：病人身体正常，无任何疼痛现象；②3分以下：病人能够感觉到轻微的疼痛且可以忍受；③4～6分：疼痛症状较严重且对生活质量带来影响，但还处在能忍受范围；④7～10分：病人疼痛强烈难忍，严重影响睡眠和生活质量[5]。对比DPN病人治疗前以及治疗后一段时间内VAS分值的变化情况。

1.3.2 血糖检测 检测两组病人治疗前后空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2 h PBG)和糖化血红蛋白(HbA1c)水平的变化。

1.3.3 TNF-α、IL-6、hs-CRP的测定 病人空腹12 h状态下抽取0.5 mL肘静脉血，用转速为3 000 r/min的离心机离心15 min，取1.5 mL上清液，放入70%的酒精中保存，后继续对上清液进行检验，用ELISA法测定相关物质水平(在进行测定时要严格按照说明书执行)[6]。

1.3.4 临床疗效评判标准 显效：肢体酸痛、乏力的症状基本消失，基本的膝跳反射已能完成，肌电图显示神经传导速度恢复正常；好转：肢体酸痛、乏力的症状较治疗前有轻微改善，但病人仍不能完成膝跳反射，肌电图显示神经传导速度有所增加；无效：病人症状无明显变化，睡眠质量无改善，不能完成基本的膝跳反射，肌电图显示神经传导速度较治疗前无差别[7]。

2 结 果

2.1 两组治疗前后VAS评分比较 两组治疗前VAS评分比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后两组VAS评分较治疗前降低，研究组降低程度明显优于对照组(P<0.05)。详见表1。

表1 两组治疗前后VAS评分比较(±s) 分

2.2 两组治疗前后血糖水平比较 治疗前两组血糖水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后两组FBG、2 h PBG和HbA1c显著降低，研究组降低程度显著优于对照组(P<0.05)。详见表2。

表2 两组治疗前后血糖水平比较(±s)

2.3 两组治疗前后TNF-α、IL-6、hs-CRP水平比较 治疗前两组TNF-α、IL-6、hs-CRP水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后两组血清TNF-α、IL-6、hs-CRP水平明显降低，研究组降低程度优于对照组(P<0.05)。详见表3。

表3 两组治疗前后TNF-α、IL-6、hs-CRP水平比较(±s) ng/L

2.4 两组临床疗效比较 研究组治疗总有效率为95.0%，显著高于对照组的75.0%(P<0.05)。详见表4。

表4 两组临床疗效比较 例(%)

注：两组总有效率比较，χ2=8.432，P<0.05

3 讨 论

糖尿病是临床上十分常见的一种慢性代谢性疾病，高血糖为其主要临床表现，该病致病因素多样且不受年龄限制，因而病情错综复杂，千变万化，此外还会引发心、肾、脑等多种器官的系统性疾病。DPN是一种常见的临床并发症[8]，主要临床表现为四肢酸痛、麻木并伴有感觉过敏等症状，其中下肢较为严重，隐痛、刺痛是其主要临床表现，同时疼痛程度还会随着夜间寒冷程度不断加重。此外DPN病人病情反复，难以完全恢复，会对DPN病人预后造成严重的消极影响，不利于病人的正常学习与工作[9]。

近些年，DPN的发病率逐渐上升，但其发病机制还处于研究阶段，大多数研究人员认为环境、基因、生活习惯等多种因素共同作用，从而引发糖尿病周围神经病变的发生，同时微血管损害和代谢障碍等对引发DPN有着十分积极的促进作用[10]。还有研究证实神经营养因子及其相关神经受体等的缺乏也会在一定程度上诱发神经病变。神经营养因子是一种可溶性蛋白，它主要是抑制特定神经元的增殖分化，并严重损害其存活时间和功能效应，此外血管异常也是造成神经缺血的因素之一，它会严重影响神经的形态并使其功能下降。高血糖或是胰岛素缺乏等现象会使多元醇的活性显著提高，使细胞摄取肌醇的含量大量降低，同时促进神经蛋白糖基化的进程[11]。多元醇活性的显著提高会严重影响一氧化氮合酶的活性，还会减少细胞对神经肌醇的吸收，从而引发神经缺血现象，神经蛋白糖基化进程的有效提升会对轴突转运带来不利影响，并损伤DPN病人的神经功能，这些现象都会对神经细胞功能带来不同程度的伤害，引发神经细胞缺血缺氧，然后病情迅速发展成为糖尿病周围神经病变[12]。微血管病变也是一种十分严重的现象，它也会导致神经缺血缺氧的发生，加速糖尿病神经病变的发生过程。

大量研究结果显示DPN的发病机制十分复杂，此外高血糖、细胞代谢异常、神经递质分泌减少等都会对DPN的发生造成一定影响，各种因素间相互作用使病人的痛觉信号调节异常，并且激活病人的胶质细胞，从而使炎症介质、疼痛递质的释放量大大增加，使病人疼痛加剧[13]。DPN是十分常见的糖尿病并发症之一，同时也是严重危害病人生命安全的一种疾病。由于现阶段DPN的发病机制研究不够全面，因此无法对其治疗方案进行详细的归纳总结。高血糖对神经的毒副作用较显著，因此降低DPN病人血糖水平并使其保持相对稳定状态是控制DPN发展和治疗的基础。此外在制定治疗方案前要详细了解病人病情，根据其病情发展和体质差异确定要使用的药物，如选用改善循环、神经营养的药物或是采用中药辅助治疗，此外还要确保方案的个性化，并能最大限度地降低病人不良反应的发生率。

临床相关研究表明，一些由巨噬细胞、淋巴细胞、小胶质细胞等释放促炎症因子，如TNF-α、IL-6、hs-CRP等，在产生和维持神经病理性疼痛方面效果十分显著，且在DPN病人体内异常活跃[14]。TNF-α是一种由活化单核巨噬细胞产生的前炎性细胞活化因子，生物学活性复杂多样；IL-6是一种细胞因子，主要产生部位为人体的活化单核细胞，并且在调节免疫应答和参与炎症反应方面效果十分显著。本研究结果显示，治疗后，两组病人血糖水平较治疗前显著降低，且研究组低于对照组(P<0.05)；治疗后两组病人血清TNF-α、IL-6、hs-CRP水平明显降低，且研究组降低程度优于对照组(P<0.05)。

目前临床上有很多种治疗DPN的药物，且临床疗效无明显差异。甲钴胺是参与细胞核苷酸合成的一种重要辅酶，属于内源性辅酶，在促进细胞内大分子合成方面有着十分积极的作用，同时还能够参与半胱氨酸合成蛋氨酸的转甲基反应过程。还能够很好地促进细胞利用叶酸，并帮助细胞完成核酸的复制翻译，此外对于病人细胞内的核酸、蛋白质合成过程也有十分积极的促进作用，效果十分理想。甲钴胺片还能有效修复病人受损的神经系统，改善病人的轴突运输功能并有效促进轴突细胞的再生，使DPN病人坐骨神经轴突骨架蛋白的运输恢复正常状态，还能够有效抑制DPN病人的神经退变。此外相关实验显示，甲钴胺片能够帮助改善神经递质的分泌并有效抑制乙酰胆碱的作用，此外甲钴胺是神经元髓鞘合成中的重要参与物质，在卵磷脂合成过程中的作用也不容小觑。甲钴胺除了具备上述功能外还能够调节神经细胞代、修复神经、补充营养，能够帮助刺激蛋氨酸合成酶的活性，使DPN病人的神经传导速度得到显著改善。鲍喜静等[15]研究显示，甲钴胺能够有效抑制并阻断神经组织的异常传导，使DPN病人的临床症状得到显著改善，同时能够使病人体内的血流量恢复正常，从而有效缓解病人疼痛。

维生素B12又称为钴胺素，是一种由金属钴和许多酰氨基组成的分子结构十分复杂的重要辅酶。它主要参与细胞内脱氧核糖核酸、蛋氨酸、胆碱等的合成过程，还能在一定程度上促进卵磷脂和乙酰胆碱的合成进度，同时线粒体膜、突触及受体等功能都和维生素B12有着不同程度的密切联系[16]。相关研究表明维生素B12缺乏也是诱发糖尿病周围神经病变的一个重要因素，它的缺乏会引起大量丙酰辅酶A堆积，从而在病人体内形成单链脂肪酸，这种脂肪酸会对骨髓磷脂的形成造成严重影响，使病人出现麻木、疼痛等相应临床症状[17]。它还能与细胞体内的5＇-脱氧腺苷相互作用形成腺苷辅酶B12，腺苷辅酶B12会直接参与组织中氨基酸、蛋白质、脂肪的代谢过程，使病人损伤的神经系统得以恢复，有效减少不良反应的发生，并借此缓解病人的疼痛症状，提高预后效果，减少疾病的复发可能[18]。本研究结果显示，治疗前两组病人VAS评分比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后两组VAS评分均较治疗前显著降低，且研究组降低程度显著高于对照组(P<0.05)；治疗后，研究组治疗总有效率为95.0%，显著高于对照组75.0%(P<0.05)。

综上所述，甲钴胺联合维生素B12治疗糖尿病周围神经病变病人，能显著降低病人血清TNF-α、IL-6、hs-CRP、血糖水平，改善VAS评分，提高临床疗效，加快病人恢复进程。