养心定悸法对心律失常伴失眠病人睡眠质量及5-HT、DA的影响

心律失常是常见的心血管疾病，诱发心脏性猝死，60%以上心律失常病人伴睡眠障碍，一旦出现失眠症状而不及时处理，会一定程度影响病情的恢复[1]。因此，如何减少心律失常伴失眠的发生已成为研究的热点。目前，临床治疗失眠的方法和药物很多，苯二氮卓类等镇静催眠类药物虽然疗效肯定，需要长期使用，且随着治疗时间延长，药物用量也随之增大，易形成依赖性和耐药性，限制了其临床的应用[2]。中医治疗失眠历史悠久，中医中药辨证论治，以其标本兼治、疗效可靠、安全性高等特点，在治疗失眠方面仍存在独特的优势[3]。早在《黄帝内经》就提出了“不寐”的病名，“今厥气客于五脏六腑……不得入于阴，阴虚，故目不瞑”。现代学者从不同角度对本病进行了阐释，其病变与心、脾关系密切，脾伤则生化乏源，心失所养则心神不宁，夜寐不安。养心定悸法是用于治疗心系疾病的常用治则，临床也存在养心定悸法治疗心律失常或失眠的文献报道，取得了显著的效果[4]。本研究探讨养心定悸法对心律失常伴失眠病人睡眠质量及5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)和多巴胺(dopamine，DA)的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2013年11月2日—2016年3月4日定州市人民医院收治的90例心律失常伴失眠病人为研究对象，在医院医学伦理委员会监督下，所有受试对象均知情同意，签署知情同意书，其中男49例，女41例；年龄46～75岁；病程18～41 d。纳入标准：①以《中国失眠症诊断和治疗指南》[5]为诊断依据，失眠为唯一症状，且匹兹堡睡眠质量指数(Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI)评分>7分；②心律失常包括窦性心动过速、窦性心动过缓、房性或室性早搏、阵发性室上性心动过速，均为良性；③性别、年龄不限，无肝肾并发症。排除标准：①肝、肾等器质性病变，恶性肿瘤、免疫缺陷；②精神、神经和躯体等障碍所致睡眠障碍；③酗酒、精神药物滥用或依赖；④处于妊娠期或哺乳期；⑤过敏体质及对多种药物过敏；⑥正在规律服用安眠药物及安眠药成瘾；⑦基础资料不全，难以判定治疗效果。随机分为对照组和研究组，各45例，两组基本资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，详见表1。

表1 两组病人一般资料比较

1.2 治疗方法 所有病人入院前均行相关检查，同时告知研究内容及方案，并签署用药知情同意书。两组均于就诊次日开始接受治疗，以《心血管疾病合并失眠诊疗中国专家共识》[6]和《基于个体化的失眠症中医临床实践指南》[7]为治疗依据，两组均积极治疗原发病，控制高血压、血脂、血糖，戒烟限酒，低盐低脂饮食，规律运动，美托洛尔(阿斯利康制药有限公司，国药准字H32025391)口服，每次12.5 mg，每天2次；佐匹克隆(广东华润顺峰药业有限公司生产，国药准字92H001748)每晚睡前口服，首剂量每次7.5 mg，1周后加量至15 mg/d。在此基础上，研究组采用养心定悸法治疗，组方：地黄20 g，麦冬15 g，红参10 g，大枣20 g，阿胶10 g，黑芝麻15 g，桂枝10 g，生姜15 g，炙甘草10 g，三七10 g，琥珀15 g，甘松15 g。500 mL水煎取200 mL，早晚分服，每日1剂，持续用药4周，治疗期间不服用有助睡眠的药物。

1.3 观察指标

1.3.1 PSQI评分[8]由19个自评和5个他评条目构成，包括睡眠质量、入睡时间、睡眠时间、睡眠效率、睡眠障碍、催眠药物及日间功能障碍等，按0～3等级计分，累积各条目得分为PSQI总分，总分范围为0～21，得分越高，表示睡眠质量越差。

1.3.2 焦虑自评量表(Self-rating Anxiety Scale，SAS)[9]、抑郁自评量表(Self-rating Depression Scale，SDS)[10]评分 SAS、SDS量表各含有20个项目，采用0～3分的4级评分法，SAS分界值为50分，>50分说明存在焦虑状态，SDS分界值为41分，>41分说明存在抑郁状态，分数越高则说明焦虑、抑郁越严重。

1.3.3 5-HT、DA检测 首先收集所有病人的血液样本，为空腹外周静脉血5 mL，治疗前后各检查1次，肝素抗凝，将血液样本(3 000 r/min，10 min)充分离心，移液器分离上层血清(或血浆)，-20 ℃低温下保存，检测前确保样本清洁无污染。采用免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)测定血清5-HT和DA，仪器为日立7180全自动生化分析仪和Thermo Multiskan FC型酶标仪，5-HT ELISA检测试剂盒由上海博谷生物科技有限公司生产，DA ELISA检测试剂盒由上海恪敏生物科技有限公司生产。

1.3.4 不良反应情况 治疗期间记录不良反应事件及处理经过，包括胃肠道反应(恶心、呕吐)、头疼、发热、皮疹等。

1.4 疗效判定标准 治疗期间对所有病人进行随访，以评价治疗效果，观察睡眠质量改善程度，记录夜间睡眠时间，参照李俊立等[11]的评价标准，分为痊愈、显著改善、部分改善、无改善等4个等级。痊愈：睡眠质量完全恢复，睡眠沉稳，夜间睡眠时间≥6 h；显著改善：睡眠质量显著改善，偶有夜间醒，夜间睡眠时间至少增加3 h；部分改善：睡眠质量部分改善，常有夜间醒，夜间睡眠时间至少增加2 h；无改善：睡眠质量无改善，夜间睡眠时间无增加。

2 结 果

2.1 两组治疗前后PSQI、SAS、SDS评分比较 与治疗前比较，两组治疗4周后PSQI、SAS、SDS评分显著降低(P<0.05)；研究组治疗4周后PSQI、SAS、SDS评分低于对照组(P<0.05)。详见表2。

表2 两组治疗前后PSQI、SAS、SDS评分比较(±s) 分

与对照组治疗后比较，1)P<0.05

2.2 两组治疗前后5-HT、DA比较 与治疗前比较，两组治疗4周后血清5-HT升高，血清DA降低(P<0.05)；研究组治疗4周后血清5-HT高于对照组(P<0.05)，血清DA低于对照组(P<0.05)。详见表3。

2.3 两组临床疗效比较(见表4)

表3 两组治疗前后5-HT、DA比较(±s)

与对照组治疗后比较，1)P<0.05

表4 两组临床疗效比较 例(%)

注：两组改善率比较，P<0.05

2.4 两组不良反应发生情况 所有病人均获得随访，无病例脱落现象，对照组出现胃肠道反应4例(恶心2例、呕吐2例)，头疼3例，皮疹1例，不良反应发生率为17.78%(8/45)；研究组出现胃肠道反应3例(恶心2例、呕吐1例)，发热2例，皮疹1例，不良反应发生率为13.33%(6/45)。两组间不良反应发生率比较差异无统计学意义(χ2=0.338，P>0.05)。

3 讨 论

随着人口结构的改变，罹患心血管疾病的人数增多，心律失常是常见的心血管疾病之一，对人们的身体健康造成严重威胁。心律失常发生后，正常睡眠调节机制破坏，加之药物影响，多伴随有焦虑、抑郁等，大部分病人会存在睡眠障碍的困扰，睡眠不足又进一步加重病情[12]。越来越多的研究表明，心律失常与睡眠质量间存在一定相关性，睡眠质量降低是心律失常的诱发因素[13]。针对心律失常合并睡眠障碍的机制，大多研究认为自主神经系统对心律失常的发生及维持具有重要作用[14]。因此，需要保证良好的睡眠来调节生理机能，维持心律失常病人神经系统的平衡。临床治疗失眠的药物多选择西医镇静药物，催眠效果和镇静效果快，大多数病人更倾向于此类药物，然而此类药物治标不治本，成瘾性和戒断反应限制了其临床广泛应用。随着治疗方案的进展，经过多次临床试验及现代研究[15]，与西医治疗比较，中医疗法注重“辨证论治”“整体观念”，具有更高的临床实用价值。

根据心律失常和失眠的临床特点，属于中医“心悸”和“不寐”合病。从中医理论来讲，病变与肝、脾、心三脏相关，心悸日久，心气阴亏虚，心失所养，加之气机郁滞，脏腑阴阳失调，神不导气，而致不寐。《类证治裁·不寐》记载：“不寐者，病在阳不入阴也”，亦说明了调整阴阳、补气养阴贯穿于本病发展的始末。应根据失眠的主要病机，辨证施治，虚补实泻，疏通经络，调和阴阳[16]。养心定悸法由地黄、麦冬、红参、大枣、阿胶、黑芝麻、桂枝、生姜、炙甘草、三七、琥珀、甘松等组成。红参味甘，性平，功能补中益气、健脾益肺，《本草正义》曰：“补脾养胃，润肺生津，健运中气，本与人参不甚相远”。麦冬，功能补气养阴，《本草纲目》：“补诸虚，填精髓”。阿胶、黑芝麻养血安神；三七性甘、微苦、温，其主要成分三七总皂苷能降低血压，减慢心率，对各种药物诱发的心律失常均有保护作用，同时降低心肌耗氧量[17]。甘松甘、温，有效成分甘松香对蛙、兔有与缬草相似的镇静作用；缬草酮有抗心律失常的作用[18]。琥珀甘、平，入心、肝二经，镇惊安神，琥珀酸具有中枢抑制作用，能明显减少小鼠自主活动，延长睡眠时间。诸药合用具有益气养阴、定悸复脉、活血化瘀的功效。在睡眠障碍中，睡眠质量的改善是核心目的，心律失常病人长期受疾病折磨，伴随焦虑、抑郁情绪，与失眠形成恶性循环，郝淑芹等[19]的研究表明，失眠与焦虑、抑郁相互影响。因此，本研究选用临床常用的SAS、SDS、PSQI量表来评价睡眠障碍病人的不良情绪和睡眠质量。另外，中枢神经递质与失眠机制密切，引起了诸多学者的关注，研究十分广泛[20]。5-HT和DA是中枢神经递质中的重要成员，5-HT可以对睡眠结构产生影响，5-HT含量升高与焦虑、抑郁等情绪障碍存在负相关，发现当药物导致脑内5-HT含量降低时，动物极易出现嗜睡现象[21]。DA受体可直接兴奋大脑皮层，代谢产物激活网状上行系统的β-肾上腺素，产生觉醒状态[22]。本研究发现，经养心定悸法治疗后PSQI、SAS、SDS评分降低，血清5-HT升高，血清DA降低，且临床疗效显著升高，说明养心定悸法有助于提高心律失常伴失眠病人的睡眠质量，治疗机制可能与提高5-HT水平及降低DA含量有关，且不加重药物不良反应，是一种有效的治疗方案。