焦虑、抑郁心理与溃疡性结肠炎患者神经内分泌免疫的相关性研究

2019-08-12赵昌东赵红艳柯希权张小节王淑芳

胃肠病学和肝病学杂志 2019年7期

赵昌东，赵红艳，柯希权，张小节，张辉，王淑芳，李雪

1.蚌埠医学院附属连云港市第二人民医院消化内科，江苏连云港 222023； 2.连云港市中医院超声科； 3.蚌埠医学院第一附属医院消化内科

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)是消化内科常见病，其发病率有逐年升高的趋势。目前，该病病因和发病机制尚不明确，多数学者认为可能由遗传、免疫、环境等多种因素相互作用所致；另外，近年一些研究表明，UC的发病可能还与精神心理因素有关，有学者认为，焦虑、抑郁心理可能与UC的诱发、活动、复发及病情严重程度有关[1-3]。但焦虑、抑郁心理通过何种机制影响UC的发病，目前鲜见报道。基于国内外研究现状，我们提出假说：焦虑、抑郁心理可能通过改变5-羟色胺(5-hydroxy tryptamine，5-HT)等神经递质的分泌，经神经-内分泌-免疫网络改变脑-肠轴功能，影响免疫系统IL-6、IL-8、IL-2等细胞因子的分泌，参与UC的发病。

为了验证这一假说，本研究拟运用临床心理测评工具测评UC患者焦虑、抑郁心理的发病情况，并通过ELISA法检测这些患者血液中的5-HT、IL-6、IL-8、IL-2的含量，探讨其与疾病的活动关系，将UC患者的焦虑、抑郁心理评分与5-HT、IL-6、IL-8、IL-2的含量进行Pearson相关分析，探讨焦虑、抑郁心理影响UC发病的可能机制，为UC的综合治疗提供精神心理学及神经内分泌免疫学依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料病例组：选择2013年1月至2018年3月在连云港市第二人民医院和蚌埠医学院附属第一人民医院消化内科就诊的门诊及住院UC患者121例，男68例，女53例，年龄(40.20±9.64)岁(25～67岁)。UC的诊断、分期及严重程度的分级标准符合《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见2012年·广州》的标准，其中病情分期及严重程度分级采用改良Mayo评分[4]。按病情分期及病情严重程度分级标准分为：A组：缓解期患者；B组：活动期患者；其中B组活动期患者又分为：C组：轻度活动期患者；D组：中-重度活动期患者。其中A组26例，B组95例；C组64例，D组31例。对照组：选取同期健康体检者，共30名，男18名，女12名，年龄(38.97±11.50)岁(24～65岁)。各组在性别、年龄、职业、婚姻状况、教育程度等构成比上差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 纳入及排除标准纳入标准：年龄18～70岁，且具有自主民事能力，所有研究对象均进行临床流行病学调查并登记，并经医院伦理委员会批准，根据个人意愿签署知情同意书。排除标准：两组均排除其他自身免疫性疾病、缺血性肠病、肠道感染、放射性肠炎、消化道肿瘤等疾病，6周内均未服用过抗抑郁或焦虑等精神药物史，无智力、语言障碍者。

1.3 临床心理测评工具采用汉密尔顿焦虑量表(HAMA)和汉密尔顿抑郁量表(HAMD)对上述病例组及健康对照组逐项询问并记录，进行评分，评估被测者是否存在焦虑和(或)抑郁状态；HAMA共有14项评价指标，HAMA标准分>14分为焦虑状态，评分越高，表明焦虑症状越明显；HAMD共有17项评价指标，HAMD 标准分>17分为抑郁状态，评分越高，表明抑郁症状越明显[5]。

1.4 方法

1.4.1 临床观察指标：观察所有患者的排便次数、大便带血情况、体温、脉搏、血红蛋白、血沉、内镜下黏膜表现、HAMA及HAMD评分。

1.4.2 酶联免疫吸附试验法(ELISA)检测：两组研究对象于采血前72 h避免进食酪胺含量高的食物。于清晨空腹静息30 min后，坐位取肘静脉血5 ml，将注入血清分离管的全血标本在室温放置2 h，然后1 000×g离心20 min，取上清置于-20 ℃冰箱保存，待批量后采用 ELISA法检测5-HT、IL-6、IL-8、IL-2的含量(ELISA试剂盒购自南京赛研生物技术有限公司)。

1.4.3 质量控制：采用定式问卷、统一调查用语、统一填表方式，所有参研人员均经我院神经心理科副主任医师以上职称的医师进行培训；标本检测严格按照说明书进行。

2 结果

2.1 病例组与对照组HAMA、HAMD评分及5-HT、IL-6、IL-8、IL-2含量的比较两组HAMA、HAMD评分比较显示：病例组焦虑发生率为48.76%(59/121)，对照组焦虑发生率为10.00%(3/30)，两组HAMA评分比较，差异有统计学意义(P<0.01)；病例组抑郁发生率为42.15%(51/121)，对照组抑郁发生率为6.67%(2/30)，两组HAMD评分比较，差异有统计学意义(P<0.01)。两组5-HT、IL-6、IL-8、IL-2含量比较，差异有统计学意义(P<0.01)(见表1)。

表1 病例组与对照组HAMA、HAMD评分及5-HT、IL-6、IL-8、IL-2含量比较Tab 1 Comparison of the scores of HAMA and HAMD and the levels of 5-HT, IL-6, IL-8 and IL-2 between case group and

2.2 A组与B组HAMA、HAMD评分及5-HT、IL-6、IL-8、IL-2含量的比较A组与B组HAMA、HAMD评分比较显示：A组HAMA、HAMD评分低于B组，差异均有统计学意义(P<0.05)。两组5-HT、IL-6、IL-8、IL-2含量比较，差异有统计学意义(P<0.05)(见表2)。

表2 A组与B组HAMA、HAMD评分及5-HT、IL-6、IL-8、IL-2含量比较Tab 2 Comparison of the scores of HAMA and HAMD and the levels of 5-HT, IL-6, IL-8 and IL-2 between group A and

2.3 C组与D组患者HAMA、HAMD评分及5-HT、IL-6、IL-8、IL-2含量的比较C组与D组患者HAMA、HAMD评分比较显示：C组HAMA、HAMD评分低于D组，差异均有统计学意义(P<0.05)。两组5-HT、IL-6、IL-8、IL-2含量比较，差异有统计学意义(P<0.05)(见表3)。

表3 C组与D组HAMA、HAMD评分及5-HT、IL-6、IL-8、IL-2含量比较Tab 3 Comparison of the scores of HAMA and HAMD and the levels of 5-HT, IL-6, IL-8 and IL-2 between group C and

2.4 病例组HAMA、HAMD评分与5-HT、IL-6、IL-8、IL-2的相关性分析Pearson相关分析表明，病例组HAMA评分、HAMD评分均与5-HT、IL-6、IL-8的含量呈显著正相关，与IL-2呈显著负相关(见表4)。

表4 病例组HAMA、HAMD评分与5-HT、IL-6、IL-8、IL-2含量的相关性分析Tab 4 Correlation analysis of the scores of HAMA and HAMD and the levels of 5-HT, IL-6, IL-8 and IL-2 in case group

3 讨论

临床研究发现，UC患者多存在不同程度的精神心理疾病，其中焦虑、抑郁最为常见，其发生率均高于正常人群[6-8]。国外有研究[7,9]发现，精神心理因素与UC的病情严重程度有关，其中焦虑、抑郁心理与UC的诱发、活动、复发及恶化有关。越来越多的研究[1]表明，精神心理因素可能通过脑-肠轴功能的改变影响UC的发病。

本研究结果表明，病例组HAMA、HAMD评分均显著高于对照组，活动期UC患者HAMA、HAMD评分显著高于缓解期，中-重度UC患者HAMA、HAMD评分显著高于轻度UC患者，这与其他研究相一致。因此，我们认为UC患者焦虑、抑郁发生率高于健康人群，焦虑、抑郁心理与UC患者的病情严重程度呈正相关，提示精神心理因素可能参与了UC的发病。但焦虑、抑郁心理通过何种途径影响UC的发病，目前鲜见报道。

5-HT是一种广泛分布于中枢神经系统和胃肠道的单胺类脑肠肽，5-HT及其受体被认为与焦虑、抑郁及胃肠功能的调节关系密切，约90%合成和分布于肠嗜铬细胞和肠神经元内。5-HT主要通过与其受体结合激活效应细胞调节肠道的敏感性、平滑肌收缩、运动功能、神经递质的释放及痛觉传导，参与UC的肠道免疫[10-11]。5-HT在UC的发病机制中可能起重要作用，有研究[12-14]表明，5-HT可促进炎症细胞的聚集，调节T细胞的功能，刺激免疫细胞分泌IL-6、IL-2、IFN-γ等细胞因子，这些细胞因子可反过来影响肠神经系统。有研究[15]发现，在DSS诱导的UC模型中，5-HT水平与UC的病情严重程度呈正相关。

IL-6主要由活化的巨噬细胞、树突细胞、B细胞、T细胞等细胞分泌，介导炎症反应，在UC的发病中起重要作用。IL-6过度表达可影响肠上皮细胞电解质的分泌，使其通透性增加，从而使中性粒细胞游出并浸润到炎症部位[16]。ZHANG等[17]研究发现，IL-6在DSS诱导的小鼠UC模型中过度表达并参与疾病进展。

IL-8主要由活化的单核细胞、表皮细胞、内皮细胞及淋巴细胞产生，其主要生物学作用是趋化并激活中性粒细胞，增强其溶酶体酶的活性和吞噬作用，对T细胞和嗜碱性粒细胞也有一定的趋化作用。KOROLKOVA 等[18]研究发现，UC患者高表达IL-8，其浓度依UC炎症程度显著改变。

IL-2是Th1细胞分泌的一种细胞因子，与其受体结合后，能引起 T 细胞的活化、增殖及分化，在免疫调节方面具有重要作用。EBRAHIMPOUR等[19]研究认为，UC患者IL-2+T细胞水平升高可能是导致疾病发病的原因之一。SAVI MLAKAR 等[20]研究发现，缓解期UC患者结肠黏膜IL-2水平较活动期升高，提示IL-2水平增加可能对调节性T细胞有保护作用。VAN ASSCHE等[21]研究发现，在活动期UC患者中，应用抗IL-2受体抗体，患者的临床症状及内镜下炎症表现均得到了缓解。

本研究发现，病例组5-HT、IL-6、IL-8含量较对照组明显升高，IL-2含量明显降低；活动期UC患者5-HT、IL-6、IL-8含量较缓解期明显升高，IL-2含量明显降低；活动期中-重度UC患者5-HT、IL-6、IL-8含量较轻度UC患者明显升高，IL-2含量明显降低，这与其他研究相一致。Pearson相关分析表明，病例组HAMA评分、HAMD评分均与5-HT、IL-6、IL-8呈显著正相关，与IL-2呈显著负相关。因此，我们推测：焦虑、抑郁心理可能通过改变5-HT等神经递质的分泌，经神经-内分泌-免疫网络改变、脑-肠轴功能，影响免疫系统、IL-6、IL-8、IL-2等细胞因子的分泌，参与UC的发病；而上述细胞因子的变化也可能通过改变脑-肠轴功能进而影响脑内5-HT的分泌，引起或加重焦虑、抑郁心理(见图1)。