2型糖尿病肺癌患者生存期影响因素分析

李美晔，曲 卫，姜兆顺

（解放军联勤保障部队第九六O医院内分泌科，山东 济南250031）

糖尿病与肺癌均是影响人类健康的常见疾病，在20世纪30年代，WILSON最早发现2型糖尿病（T2DM）与肿瘤的发生发展有相关性［1］，近年来T2DM与肿瘤的相关性再次被广泛关注。T2DM合并肺癌患者越来越多，流行病学研究发现：T2DM患者恶性肿瘤发病率高达25%以上，其中患肺癌的患者居前三位，合并T2DM的肺癌患者约占肺癌总数的15%［2］。关于T2DM对肺癌患者预后的影响，目前研究不一致，有研究认为：T2DM使肺癌患者的术后病死率以及全因死亡率均下降［3］，而HATLEN等［4］研究发现：2型糖尿病肺癌患者生存期较单纯肺癌患者的生存期长。T2DM与肺癌有共同的发病危险因素及影响愈合的危险因素，因此本文对T2DM合并肺癌患者生存期影响因素，为T2DM合并肺癌患者的临床治疗提供依据。

材料和方法

1 临床资料

选取2014年至2016年在我院诊断的T2DM合并肺癌的患者43为观察组，同期诊断单纯肺癌不合并T2DM的患者40为对照组，随访所有患者的生存期，随访时间9～36个月，平均26.6±4.5个月。其中观察组男21例，女22例，对照组男23例，女17例。平均年龄：观察组58.5±12.0岁，对照组59.0±13.0岁。观察组小细胞肺癌13例，非小细胞肺癌30例，对照组小细胞肺癌11例，非小细胞肺癌29例，肺癌的分期：观察组I期10例，II期患者14例，III患者13例，IV患者6例，对照组I期9例，II期患者15例，III患者11例，IV患者5例。肺癌的治疗：观察组手术切除33例，放疗34例，化疗12例，靶向治疗8例。对照组手术切除33例，放疗34例，化疗11例，靶向治疗9例。

纳入标准：①T2DM的诊断符合2010版糖尿病诊疗指南［5］。②经组织学或病理学诊断为肺癌，肺癌的诊断及分期符合肺癌诊疗指南［6］。③肺癌的分期、分型不限。④随访资料齐全的患者。⑤首次诊断肺癌，未经过治疗。⑥所有的患者均先患T2DM后患肺癌。

排除标准：①随访资料不全的患者。②合并其他癌症或非原发性肺癌的患者。③1型糖尿病或因胰腺癌等引起的血糖升高。④患肺癌后患T2DM患者。⑤死于意外等非肺癌原因的患者。

2 研究方法

查阅患者的一般资料，调查所有可能影响患者预后的危险因素，如年龄、性别、肺癌TNM分期、病理分型、远处转移、合并症、吸烟、治疗情况、血糖及控制血糖的方法等，随访患者的生存情况。

3 观察及评价指标

无进展生存期（progression freesurvival，PFS）定义为自诊断肺癌接受治疗至观察到疾病进展的时间。总生存期（overall survival，OS）定义为自诊断肺癌接受治疗疾病进展开始至死亡的时间。在随访时间截止，尚存活列为截尾数据。观察两组患者的PFS及OS，并将所有可能影响患者生存期的因素进行Kaplan-Meier法生存曲线分析及Cox多因素分析。

4 统计学处理

应用SPSS23.0软件对数据结果进行统计学分析。正态分布计量资料以均数±标准差表示，计数资料均以频数（频率）表示。组间比较：方差齐且正态分布者采用独立样本t检验；方差不齐或非正态分布者采用秩和检验。计数资料用χ2检验分析。患者的生存期分析采用Kaplan-Meier法生存曲线分析及Cox多因素分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

1 两组患者的基本情况

两组患者的基本情况比较见表1。两组患者在年龄、性别、是否吸烟、是否有远处转移、TNM分期、病理分型、治疗方案等方面差异无统计学意义（P＞0.05）。

表1 两组患者的基本情况比较

（续表1）

2 两组患者PFS、OS比较

两组患者PFS、OS比较见表2。观察组PFS时间为7.8±5.1月，对照组PFS时间为11.1±6.1月，观察组PFS时间明显短于对照组；观察组OS时间为15.0±7.5月，对照组OS时间为18.5±8.8月，观察组OS时间明显短于对照组。

表2 两组患者PFS、OS比较

3 患者生存期Cox多因素分析

患者生存期Cox多因素分析见表3。将影响肺癌生存期的相关因素经Cox回归模型分析发现，患者生存时间与是否合并糖尿病、远处转移、病理分期有关，差异具有统计学意义（P＜0.05），而年龄、性别、是否吸烟、病理分型等对总生存期的影响较差，差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 患者生存期Cox多因素分析

4 患者Kaplan-Meier法生存曲线分析

患者Kaplan-Meier法生存曲线分析见图1～图3。Kaplan-Meier分析结果显示：合并T2DM的肺癌患者PFS明显低于单纯未合并T2DM的肺癌患者，远处转移的的肺癌患者PFS明显低于无远处转移的肺癌患者，IV期的肺癌患者低于II期的肺癌患者，II期肺癌患者低于I期的肺癌患者。

图1 是否合并糖尿病的生存期曲线

图2 是否有远处转移的生存期曲线

图3 肿瘤不同分期的生存期曲线

讨 论

近年来糖尿病特别是2型糖尿病的发病率越来越高，老年T2DM的发病率高达2.5%，T2DM合并肺癌患者近年来也是有增无减。因T2DM不是单一病因所致疾病，而是由多种危险因素所致的复合病因的综合征。糖尿病与肺癌具有共同的危险因素，如吸烟是肺癌发生的主要危险因素也可以增加T2DM的患病率。年龄是肺癌及T2DM共同相关的危险因素，随着年龄的增长，肺癌及T2DM的发病率均增高。高脂肪、高糖类、高热量饮食是T2DM的危险因素，而此类饮食者与肺癌的发生也有相关性。由上可以推测肺癌及T2DM是可以相互影响发生及预后的。关于T2DM对肺癌的预后，因研究样本量的不同、研究方法的不同、病例来源不同等、研究结论不同。INAL等［7］研究发现：晚期非小细胞肺癌患者糖尿病与肺癌的生存期相关，而且糖尿病患者的生存期低于非糖尿病患者。一项Meta分析也表明：糖尿病组肺癌患者的OS低于非糖尿病组［HR＝1.25，95%CI（1.10，1.49），P＝0.001］［8］。而有研究认为，合并T2DMD对肺癌患者的远期生存期及预后影响不明显［9］。HATLEN等［4］研究发现：T2DM肺癌患者生存期较单纯肺癌患者的生存期长，患T2DM的肺癌患者无论在1、2、5年的生存率均较未患糖尿病的肺癌长。本文通过研究发现：观察组PFS时间为7.8±5.1月，对照组PFS时间为11.1±6.1月，也就是T2DM的肺癌患者PFS时间明显短于未患糖尿病的肺癌患者；观察组OS时间为15.0±7.5月，对照组OS时间为18.5±8.8月，T2DM的肺癌患者OS时间明显短于未患糖尿病的肺癌患者。患者的生存期分析采用Kaplan-Meier法生存曲线分析及Cox多因素分析发现：除了传统的因素如远处转移、肿瘤TNM分期等影响肺癌患者的预后外，T2DM也是影响肺癌患者预后的独立危险因素。这可以从以下方面解释：①高血糖本身为肿瘤的生长提供能量，另外高血糖可以触发氧化反应，其产生的因子具有损伤血管内皮细胞的作用促进肿瘤的发生发展，T2DM通过改变血管内皮通透性，促进肺癌的转移，另外T2DM还可以通过表皮生长因子（EGF）及其受体促进肺癌表皮的生长［10］。②胰岛素及胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor，IGF）：IGF-1具有刺激肺癌细胞株生长的作用，T2DM的患者会有大量的IGF-1分泌，促进肺癌的发展［11］。③免疫功能的改变：T2DM患者对体内恶变细胞的监视及杀伤作用减弱，可继发各种感染、反复损伤与修复，可出现细胞恶性转化起到促癌的作用，尤其是化疗的患者［12］。④慢性炎性反应：T2DM患者的脂肪组织可分泌大量炎性递质，形成慢性炎症状态，可调节有丝分裂，促进肺癌的进展［13］。

综上所述，T2DM合并肺癌无论是无进展生存期还是总生存期均低于单纯肺癌不合并T2DM的患者，T2DM合并肺癌患者除了传统的因素如远处转移、肿瘤TNM分期等影响肺癌患者的预后外，T2DM也是影响肺癌患者预后的独立危险因素。