注射用丹参多酚酸盐联合常规西药治疗急性脑梗死有效性和安全性的系统评价

王诗颖，方海姬，谷 娜，靳秋霞，郭胜才

(中国人民解放军联勤保障部队第903医院药剂科，浙江 杭州310013)

急性脑梗死是一种常见病、多发病，是由于脑血管急性血流障碍所致的局灶性脑缺血梗死及脑功能障碍，梗死中心区神经细胞迅速死亡，起病急、进展快，具有高发病率、高复发率、高致残率和高病死率等特点，已成为危害人民群众身体健康的重大疾病之一。丹参多酚酸盐是从活血化瘀类中药丹参中提取的主要水溶性有效成分，对缺血、损伤的心肌、脑组织具有保护作用，对动脉粥样硬化具有拮抗作用，在临床主要被用于冠心病心绞痛的治疗[1]。近年来，已有许多丹参多酚酸盐治疗急性脑梗死的相关报道，但目前对该药的系统评价研究较少。本研究采用文献荟萃分析(Meta分析)方法，对注射用丹参多酚酸盐治疗急性脑梗死的随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)进行系统评价，以了解其疗效及安全性，为临床提供更为可靠的决策依据，更有效地指导临床合理用药。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型：注射用丹参多酚酸盐治疗急性脑梗死的RCT或半随机对照试验，无论是否采用盲法或分配隐藏；文种仅限于中文和英文。

1.1.2 研究对象：患者年龄>18岁；符合全国第四届脑血管病学术会议制定的脑梗死疾病诊断要点[2]或世界卫生组织急性脑梗死(缺血性脑卒中)的标准诊断，并经头颅CT和(或)磁共振成像确诊；发病在72 h以内；中医辩证标准及积分标准均参照国家中医药管理局脑病急症科研组颁布的《中风辨证标准》。

1.1.3 干预措施：对照组患者采用西医常规治疗；观察组患者在对照组基础上加用注射用丹参多酚酸盐。

1.1.4 结局指标：预期获得的结局判定标准明确。(1)总有效率。采用全国第四届脑血管病学术会议制定的神经功能缺损程度评分标准[即美国国立卫生院卒中神经功能缺损评分量表(nationalinstitutesofhealthstrokescale，NIHSS)][3]，根据减分率评定临床疗效，减分率=(治疗前评分-治疗后评分)/治疗前评分×100%。基本痊愈：NIHSS评分减分率>90%～100%；显著进步：NIHSS减分率>45%～90%；进步：NIHSS减分率为18%～45%；无变化：NIHSS评分减分率<18%。总有效率=(痊愈病例数+显著进步病例数+进步病例数)/总病例数×100%。(2)神经功能缺损程度，采用NIHSS评分进行评估。(3)日常生活活动能力评分。采用修订的Barthel指数(barthel index，BI)评定日常生活活动能力，0～20分为极严重功能缺陷；25～45分为严重功能缺陷；50～70分为中度功能缺陷；75～95分为轻度功能缺陷；100分为正常。(4)其他指标，包括血清C反应蛋白(CRP)、血液流变学指标(如全血高切黏度、全血低切黏度、血细胞比容及血浆黏度)等。(5)不良反应。

1.1.5 排除标准：非RCT；注射用丹参多酚酸盐并非唯一干预措施，即除常规基础治疗外，联合应用其他干预药物，干扰疗效因果关系判断的文献；重复发表的文献；数据有疑问或不完整的文献；研究对象为脑梗死合并脑出血患者的文献；研究对象有严重心、肝及肾损伤的文献；研究对象合并免疫系统疾病或肿瘤的文献；研究对象有出血倾向的文献。

1.2 检索策略

以“salvianolate”“acute cerebral infarction”及“cerebral infarction”为关键词，检索PubMed、Cochrane临床对照试验资料库；以“丹参多酚酸盐”“脑梗死”“脑梗塞”“脑栓塞”“中风”及“脑卒中”等为关键词，检索中文科技期刊全文数据库(CNKI)、中国医用信息资源系统(VIP)、万方数据库及会议资料、互联网资料；检索时限为2000—2017年，仅限中文和英文文献。

1.3 数据提取与方法学质量评价

由2名独立文献评价人员按照纳入和排除标准，剔除明显不符合的文献；对纳入文献使用统一的自拟资料提取表进行数据提取工作，提取的主要信息包括研究对象(患者)的背景、诊断依据，受试者年龄、性别比，研究期限、样本量、干预措施及主要结局观察指标等；交叉核对，不一致的地方则由第3位研究人员参与决定。采用Jadad量表评分法，根据随机分组的产生方法、是否采用盲法和分配隐藏及退出和失访情况，对纳入文献进行方法学质量评价，满分为5分，1～2分为低质量研究，3～5分为高质量研究。

1.4 统计学方法

采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.2专用软件进行Meta分析。计数资料采用相对危险度(RR)、计量资料采用均数差(MD)作为分析统计量，计算其95%置信区间(CI)，并绘制森林图。纳入研究间的异质性检验采用卡方检验，如各研究间不存在统计学异质性(P>0.1，I2<50%)，选择固定效应模型进行合并分析；反之，则分析异质性产生的原因，对可能产生异质性的因素进行亚组分析。若研究间虽存在统计学异质性而无临床异质性时，则可采用随机效应模型进行合并分析；若研究间异质性过大或有明显临床异质性时，则采用描述性分析。P<0.05为差异有统计学意义。采用倒漏斗图评估潜在的发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果

初检得到268篇国内中文文献，通过阅读文题、摘要和全文，剔除重复文献、非临床研究文献和关键内容或数据有错误的文献，最终纳入14篇文献，见图1。

图1 文献筛选流程图Fig 1 Literature screening process

2.2 纳入文献的基本特征与方法学质量评价

纳入的14篇文献[4-17]均为中文文献，均为RCT；共涉及1 323例患者，其中观察组663例，对照组660例；均对观察组和对照组患者的基本情况(包括年龄、性别及病情程度)进行了比较；5篇文献[4，6，10，15，17]的Jadad量表评分为2分，仅1篇文献[11]为4分，其余文献均为3分；所有文献都提及随机分组，其中10篇文献[5-9，11-14，16]采用随机数字表法分组；所有文献均未提及分配隐藏，仅1篇文献[11]采用盲法；无1例失访。纳入文献的基本特征及方法学质量评价见表1。

表1 纳入文献的基本特征与方法学质量评价Tab 1 General characteristics and methodological quality assessment of included literature

2.3 Meta分析结果

2.3.1 总有效率：7篇文献[6，9-10，14-17]报告了总有效率，各研究间不存在统计学异质性(P=0.78，I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患者的总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(RR=1.29，95%CI=1.19～1.41，P<0.000 1)，见图2。

2.3.2 NIHSS评分：13篇文献[4-8，10-17]报告了NIHSS评分，各研究间存在统计学异质性(P<0.000 01，I2=87%)，但无临床异质性，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患者的NIHSS评分明显优于对照组，差异有统计学意义(MD=-3.84，95%CI=-4.73～-2.95，P<0.000 01)，见图3。

2.3.3 BI评分：9篇文献[4-5，10-11，13-17]报告了BI评分，各研究间存在统计学异质性(P<0.000 01，I2=93%)，但无临床异质性，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患

图2 两组患者总有效率比较的Meta分析森林图Fig 2 Meta-analysis forest plot of comparison of total effective rate between two groups

图3 两组患者NIHSS评分比较的Meta分析森林图Fig 3 Meta-analysis forest plot of comparison of NIHSS score between two groups

者的BI评分明显优于对照组，差异有统计学意义(MD=12.88，95%CI=8.66～17.10，P<0.000 01)，见图4。

2.3.4 CRP水平：4篇文献[6，8，12，16]报告了CRP水平，各研究间存在统计学异质性(P<0.000 1，I2=99%)，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患者的CRP水平明显优于对照组，差异有统计学意义(MD=-2.81，95%CI=-5.29～-0.34，P=0.03)，见图5。

2.3.5 全血高切黏度：5篇文献[5，7-8，16-17]报告了全血高切黏度，各研究间存在统计学异质性(P<0.000 01，I2=94%)，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患者全血高切黏度明显优于对照组，差异有统计学意义(MD=-0.55，95%CI=-0.94～-0.15，P=0.007)，见图6。

图4 两组患者BI评分比较的Meta分析森林图Fig 4 Meta-analysis forest plot of comparison of BI score between two groups

图5 两组患者CRP水平比较的Meta分析森林图Fig 5 Meta-analysis forest plot of comparison of CRP level between two groups

2.3.6 全血低切黏度：5篇文献[5，7-8，16-17]报告了全血低切黏度，各研究间存在统计学异质性(P<0.000 01，I2=94%)，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患者的全血低切黏度明显优于对照组，差异有统计学意义(MD=-1.86，95%CI=-3.30～-0.41，P=0.01)，见图7。

2.3.7 血浆黏度：5篇文献[5，7-8，16-17]报告了血液黏度，各研究间有统计学异质性(P<0.000 01，I2=95%)，但不存在临床异质性，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患者血浆黏度明显优于对照组，差异有统计学意义(MD=-0.28，95%CI=-0.46～-0.10，P=0.003)，见图8。

图6 两组患者全血高切黏度比较的Meta分析森林图Fig 6 Meta-analysis forest plot of comparison of whole blood high shear viscosity between two groups

图7 两组患者全血低切黏度比较的Meta分析森林图Fig 7 Meta-analysis forest plot of comparison of whole blood low shear viscosity between two groups

图8 两组患者血浆黏度比较的Meta分析森林图Fig 8 Meta-analysis forest plot of comparison of plasma viscosity between two groups

2.3.8 不良反应：3篇文献[9，13，15]未提及不良反应。报告了不良反应的11篇文献[4-8，10-12，14，16-17]中，7篇文献仅提及“未见明显不良反应”或“不良反应未见”；仅4篇文献[4，14，16-17]详细报告了不良反应症状和病例数，观察组181例患者中发生13例不良反应，对照组184例患者中发生15例不良反应，两组患者共同的不良反应有恶心、皮疹、皮肤瘙痒及血小板减少症，此外，观察组1例患者发生消化道出血，2例患者发生肝损伤。上述4项研究间不存在异质性(P=0.84，I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，两组患者不良反应发生率的差异无统计学意义(RR=0.90，95%CI=0.45～1.79，P=0.77)，提示注射用丹参多酚酸盐的不良反应轻微，见图9。

图9 两组患者不良反应发生情况比较的Meta分析森林图Fig 9 Meta-analysis forest plot of comparison of adverse drug reactions between two groups

2.4 敏感性分析

按照每次剔除1组数据计算剩余文献的结果来评价1个结果对总体效果的影响，逐一排除研究重新进行Meta分析的结果与排除前的分析结果无大的变化，提示Meta分析结果的稳定性较好。

2.5 文献发表偏倚评估

针对NIHSS评分，以效应量标准误或对数为纵坐标，以效应量为横坐标，绘制倒漏斗图，图形显示左右均不够对称，提示可能存在文献发表偏倚，见图10。

3 讨论

本研究通过循征医学的理论，应用Meta分析方法，针对注射用丹参多酚酸盐联合常规疗法治疗急性脑梗死，从治疗前后

图10 NIHSS评分的倒漏斗图Fig 10 Funnel plot of NIHSS score

患者的神经功能缺损程度评分、日常生活活动能力评分、血清CRP水平、血液流变学指标(如全血高切黏度、全血低切黏度、血细胞比容及血浆黏度)水平及总有效率等方面进行了综合评价，以期为临床合理用药提供科学证据。Meta分析结果显示，与单纯常规治疗相比，在常规治疗基础上联合应用注射用丹参多酚酸盐可显著改善急性脑梗死患者的上述结局指标，表明注射用丹参多酚酸盐能显著降低脑梗死患者的神经功能缺损程度，提高日常生活活动能力，降低血清CRP水平和血液高黏状态，有效改善临床症状，且安全性高，不良反应少见。敏感性分析结果显示，采用的随机效应模型分析所得结果与固定效应模型得出的结果基本一致，表明研究结果具有较好的稳定性。

但是，本研究纳入文献的样本量均较小，方法学质量一般。所有文献均采用随机分组方法，但部分文献未说明随机化的产生方法，可能存在选择性偏倚；所有文献均未提及分配隐藏，仅1篇文献提及盲法，却未说明如何产生盲法，可能存在实施偏倚；所有文献均认为在常规疗法基础上加用注射用丹参多酚酸盐可显著提高总有效率，存在发表偏倚的可能；以神经功能缺损评分、日常生活活动能力评分作为结局指标，存在主观判断的误差可能。因此，需要更多设计合理的多中心、大样本和高质量的临床随机、双盲、对照研究，对注射用丹参多酚酸盐治疗急性脑梗死的疗效和安全性加以验证。