免疫检查点抑制剂联合治疗用于晚期肾细胞癌的研究进展Δ

魏雨涵，李英蕊，李 琴

(1.首都医科大学附属北京友谊医院肿瘤中心，北京 100050； 2.山西医科大学基础医学院生物化学与分子生物学系，山西 太原 030000)

近年来，以免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor，ICI)为代表的新型免疫疗法在多数肿瘤的治疗中取得了前所未有的进展，目前已被批准用于治疗恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、经典型霍奇金淋巴瘤、肾细胞癌、尿路上皮癌及头颈鳞状细胞癌等多种恶性肿瘤[1-2]。对于肾细胞癌，基于CheckMate 025试验结果[3]，美国食品药品监督管理局于2015年批准了抗程序性死亡受体-1(programmed death-1，PD-1)抗体Nivolumab用于治疗早期接受抗血管生成药治疗的晚期肾细胞癌患者，使晚期肾癌的治疗进入免疫治疗时代。肾细胞癌的免疫治疗由最初的肿瘤坏死因子α和白细胞介素2等细胞因子治疗，转变为靶向PD-1、程序性死亡受体配体-1(programmed death-ligand 1，PD-L1)以及细胞毒性T淋巴细胞抗原-4(cytotoxic T-lymphocyte antigen-4，CTLA-4)的ICI治疗。然而，仅少数患者可以从免疫治疗中获益，故联合治疗策略成为当前免疫治疗的主流趋势。本文就免疫检查点抑制剂联合治疗用于晚期肾细胞癌的研究进展及发展方向进行综述。

1 ICI的作用机制

T细胞的完全激活受“双信号”的调节：第一信号源自T细胞受体与主要组织相容性复合体的结合，即T细胞对抗原的识别；第二信号是抗原提呈细胞表达的共刺激分子与T细胞表面对应的受体或配体相互作用所介导的信号。CD28/B7是T细胞活化中重要的共刺激分子，其中B7包括CD80和CD86。为了避免T细胞的过度活化，还存在调节T细胞的负性共刺激分子，称为免疫检查点，主要是CTLA-4和PD-1/PD-L1。肿瘤细胞可以利用这些负性调节信号来抑制T细胞激活，从而逃脱免疫系统的杀伤，发生免疫逃逸。

CTLA-4主要作用于淋巴结中T细胞的活化，在免疫应答的早期阶段发挥着重要作用。与CD28相比，CTLA-4对B7具有更大的亲和力，可竞争性抑制CD28/B7信号进而抑制T细胞的激活[4]。另外，CTLA-4还可激活调节性T细胞(regulatory T cell，Treg)，增强其免疫抑制活性[5]。PD-1/PD-L1轴主要作用于肿瘤细胞，在肿瘤微环境中PD-L1表达上调且在肿瘤特异性T细胞上与PD-1结合，产生活化抑制信号，诱导T细胞凋亡，进而抑制其抗肿瘤免疫反应，使肿瘤细胞发生免疫逃逸[6]。ICI通过阻断免疫检查点受体与配体的结合，逆转抑制通路，增强T细胞的活化增殖及促进Treg细胞的衰竭，从而恢复T细胞的抗肿瘤活性。

2 免疫联合治疗机制

2.1 免疫治疗耐药

虽然免疫抑制剂已在一些临床试验中显示出了可喜的疗效，然而仅部分患者对ICI产生应答(原发性耐药)，且有部分患者在缓解一段时间后再次出现疾病进展(继发性耐药)。免疫治疗耐药的相关机制包括：(1)肿瘤免疫识别缺陷，如肿瘤抗原表达缺失[7]。(2)肿瘤对T细胞效应分子不敏感。γ-干扰素在抗肿瘤免疫中发挥着重要的作用。研究结果显示，γ-干扰素通路中的基因缺陷与免疫治疗耐药有很大关系[8]。(3)免疫抑制性肿瘤微环境。研究结果发现，在对PD-1抑制剂应答时所获得的活检样本显示肿瘤内CD8+T细胞浸润明显增加，而复发的病灶显示CD8 T细胞大多局限在肿瘤边缘[9]。另外，抗CTLA-4和抗PD-1/PD-L1抗体治疗过程中，多种抑制性免疫检查点会代偿性上调，从而激活不同的抑制性信号通路，导致治疗失败[10]。(4)肠道微生物组。临床前及临床研究结果均显示，肠道微生物群能影响ICI对多种恶性肿瘤治疗的反应[11]。(5)血管生成系统。据报道，血管内皮生长因子和参与促血管生成信号传递的基因的表达上调与ICI的原发性和获得性耐药相关[12]。

2.2 免疫联合治疗

为解决免疫治疗耐药的问题，研究者们通过免疫联合治疗策略来提高ICI的疗效。目前，在肾细胞癌中研究最广泛的是双重免疫联合治疗以及免疫检查点抑制剂与抗血管生成靶向药物的联合应用。(1)PD-1/PD-L1抗体与CTLA-4抗体作用于不同的位点，通过不同的机制来调节T细胞反应，因此，对CTLA-4与PD-1的双重拮抗，可以在免疫反应早期诱导大量T细胞的活化与增殖，在晚期可恢复衰竭T细胞的免疫活性，并降低Treg介导的免疫抑制效应，从而实现协同作用[6]。(2)研究结果表明，抗血管生成治疗与免疫系统可以相互作用。抗血管生成治疗可以通过诱导肿瘤异常血管正常化而改善肿瘤微环境的缺氧状态，也可将免疫抑制的肿瘤微环境转变为免疫激活的状态，促进CD8+T细胞的浸润和活化[13-14]。另外，ICI增强T细胞的效应，具有促进肿瘤血管正常化的作用[15]。因此，肿瘤血管正常化和免疫调控之间的相互作用可以形成正性循环，诱导持久的抗肿瘤反应。

3 ICI联合治疗在肾细胞癌中的研究进展

3.1 双重免疫联合治疗

Ⅲ期临床研究CheckMate 214的研究结果显示，与舒尼替尼相比，使用Nivolumab联合抗CTLA-4抗体Ipilimumab一线治疗中低风险晚期肾细胞癌，可显著改善患者的客观有效率(objective response rate，ORR)、中位无进展生存期(progression-free survival，PFS)及总体生存期(overal survival，OS)：联合组、舒尼替尼组患者的ORR分别为42%、27%，PFS分别为11.6、8.4个月；联合组的OS尚未达到，舒尼替尼组的OS为26.0个月；联合组患者Ⅲ级以上不良事件发生率为46%，低于舒尼替尼组(63%)[16]。基于该研究结果，Nivolumab联合Ipilimumab被批准用于晚期中度和低度风险的肾细胞癌的一线治疗。

3.2 ICI与抗血管生成靶向药物联合应用

一项Ⅱ期试验评估了PD-L1抑制剂Atezolizumab联合贝伐珠单抗对比单药Atezolizumab、舒尼替尼一线治疗晚期肾细胞癌的有效性及安全性，结果显示，联合组、Atezolizumab组及舒尼替尼组患者的PFS分别为11.7、6.1及8.4个月，ORR分别为32%、25%及29%；联合治疗对于PD-L1表达阳性者的抗肿瘤活性更为显著，联合组、Atezolizumab组及舒尼替尼组中PD-L1表达阳性者的PFS分别为14.7、5.5及7.8个月，ORR分别为46%、28%及27%[17]。正在进行的Ⅱ期试验IMmotion151中，Atezolizumab也显示出了可喜的疗效：对于PD-L1阳性表达的患者，Atezolizumab联合贝伐珠单抗组、单药舒尼替尼组患者的PFS分别为11.2、7.7个月，ORR分别为43%、35%；意向性治疗(Intention-to-treat，ITT)患者的PFS、ORR也有改善，联合组、舒尼替尼组ITT患者的PFS分别为11.2、8.4个月，ORR分别为37%、33%[18]。

一项Ⅰb期试验(JAVELIN Renal 100)研究了PD-L1抗体Avelumab联合阿昔替尼用于晚期透明细胞肾细胞癌的一线治疗，结果显示，治疗有效率为58%，患者Ⅲ级以上不良反应发生率为58%，1例患者死于自身免疫性心肌炎[19]。另一项Ⅲ期临床试验JAVELIN Renal 101评估了Avelumab联合阿昔替尼对比舒尼替尼用于晚期肾细胞癌一线治疗的抗肿瘤疗效和安全性，结果显示，对于PD-L1阳性者，与舒尼替尼对照组比较，联合组患者的PFS、ORR得到显著改善，联合组、舒尼替尼组中PD-L1阳性患者的中位PFS分别为13.8、7.2个月，ORR分别为55.2%、25.5%；联合组、舒尼替尼组中ITT患者的中位PFS分别为13.8、8.4个月，ORR分别为51.4%、25.7%；安全性方面，两组患者Ⅲ—Ⅳ级不良事件发生率(71.2% vs. 71.5%)基本相当[20]。

Atkins等[21]的一项Ⅰb期研究评估了Pembrolizumab与阿昔替尼联合应用的效果，该研究纳入了52例未经治疗的晚期肾细胞癌患者，结果显示，65%的患者出现Ⅲ—Ⅳ级治疗相关不良事件，其中最常见的为高血压(23%)、腹泻(10%)、疲劳(10%)和丙氨酸氨基转移酶升高(8%)；73%的患者观察到了有效的客观应答。Ⅲ期临床试验KEYNOTE-426进一步研究了Pembrolizumab联合阿昔替尼对比单药舒尼替尼的疗效及安全性，结果显示，联合组、舒尼替尼组患者的1年存活率分别为89.9%、78.3%，中位PFS分别为15.1、11.1个月，ORR分别为59.3%、35.7%，Ⅲ级以上不良事件发生率分别为75.8%、70.6%[22]。

一项Ⅰ/Ⅱ期临床试验结果表明，对于转移性乳头状肾细胞癌，Durvalumab联合肝细胞生长因子受体(c-MET)酪氨酸激酶抑制剂Savolitinib的总体客观应答率为27%，中位PFS为3.3个月；41例接受治疗的患者中，15例发生Ⅲ—Ⅳ级不良反应，3例因肝毒性而停药[23]。

4 展望

到目前为止，在不断发展的肾细胞癌治疗领域，免疫联合治疗的初步数据令人鼓舞，潜力巨大，将成为肾细胞癌一线治疗的一个重要组成部分。但仍有很多问题亟待解决。首先，免疫治疗具有复杂的生物学效应，联合用药可能会进一步增加这种复杂性。因此，迫切需要优化药物的种类、剂量、持续时间和给药顺序。其次，随之而来的毒性风险也需引起高度重视，尤其是与免疫相关的不良事件。虽然多项研究结果显示毒副作用可控，但也有严重不良反应的报告。优化毒副作用的管理至关重要，以达到对不良反应的早期预防、正确识别及合理处置。最后，迄今为止，并没有满意的疗效预测的生物标志物，仍需探索精确的预测物以帮助临床做出最理想的治疗选择。总之，对于肾细胞癌患者而言，免疫联合治疗正逐步走向成熟，其潜力令人兴奋，但有新的挑战和问题，需要更多的研究与探索，从而更好地推动该领域的发展。