非感染性主动脉炎患者的单中心回顾性分析

戴晓敏 孙晓宁 马玲瑛 陈慧勇 张卓君 闫 焱 王春生 姜林娣,3

(1复旦大学附属中山医院风湿免疫科,2心脏外科 上海 200032;3复旦大学循证医学中心 上海 200032)

主动脉炎是主动脉及其周围的炎症性疾病,可分为感染性和非感染性[1]。非感染性主动脉炎最常见于大动脉炎(Takayasu’s arteritis,TA)、巨细胞动脉炎(giant cell arteritis,GCA)等大血管炎累及主动脉,其次可见于川崎病(Kawasaki disease,KD)、白塞病(Behcet’s disease,BD)、孤立性主动脉炎(isolated idiopathic aortitis,IIA)等系统性血管炎,具体发病机制仍不明确。主动脉炎根据受累部位及范围不同可有多种临床表现,累及心脏瓣膜导致主动脉瓣、二尖瓣等关闭不全继而发生心功能不全,累及主动脉根部包括主动脉窦部、瓣环、冠脉血管起始部等可致瓣周漏、冠心病,累及主动脉管壁可出现主动脉扩张、动脉瘤、动脉夹层等,具有较高的病危及死亡风险[2]。鉴于无菌性炎症是主动脉炎关键的病理生理基础,糖皮质激素与传统免疫抑制剂和(或)生物制剂的联合抗炎治疗,是主动脉炎活动期诱导缓解的治疗基石。在此基础之上,通过主动脉瓣置换术、Bentall术、Carbol术、冠脉搭桥术等心脏外科手术,修复和恢复血流动力学、延缓心脏功能衰竭,是非感染性主动脉炎的主要根治性治疗方法,可大大降低死亡率、改善生命质量及长期预后。本研究回顾性分析了单中心非感染性主动脉炎患者的临床特点,旨在提高临床医师对此病的认识与重视、强化多学科诊治合作,为制定临床治疗策略提供依据。

资 料 和 方 法

研究对象的纳入和排除标准连续性纳入2010年1月至2017年12月期间在复旦大学附属中山医院心外科和(或)风湿免疫科住院诊治的非感染性主动脉炎患者。本研究通过复旦大学附属中山医院伦理委员会的批准,所有入组患者均签署了知情同意书。纳入标准:非感染性主动脉炎患者,即至少符合以下6条中的3条。(1)临床症状:胸闷、胸痛,伴(或不伴)发热、体重减轻和(或)乏力不适感等;(2)临床体征:主动脉瓣区可及舒张期Ⅱ级以上杂音、心尖部可及Austin-Flint杂音和(或)双下肢凹陷性水肿等;(3)实验室检查:血培养及各病原学检测均阴性,血沉(erythrocyte sedimentation rate,ESR)和(或)C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)等急性时相反应蛋白升高;(4)影像学:心脏超声、数字减影血管造影(digital subtraction angiography,DSA)、计算机断层血管造影(computed tomography angiography,CTA)、磁共振血管造影(magnetic resonance angiography,MRA)、正电子发射计算机断层显像(positron emission tomography,PET)等提示主动脉及其周围病变伴炎症;(5)手术直视下见主动脉管壁、根部和(或)升主动脉处充血、水肿、管壁增厚、假性动脉瘤等炎症改变,和(或)主动脉瓣瓣膜关闭不全、增厚、水肿、脱垂、瓣环撕裂、瓣周漏等炎症改变;(6)病理提示血管、瓣膜等组织非感染性炎症。排除标准:(1)感染性心脏瓣膜及血管病变,如结核、梅毒、金黄色葡萄球菌等;(2)肿瘤相关心脏瓣膜及血管病变;(3)退行性心脏瓣膜及血管病变;(4)风湿性心脏病瓣膜病变;(5)先天性心脏瓣膜畸形病变,如马凡综合征等;(6)动脉粥样硬化相关心脏瓣膜及血管病变。

临床资料记录非感染性主动脉炎患者的临床资料,包括:(1)病史资料,如性别、发病年龄、诊断年龄、药物治疗等;(2)临床症状与体征;(3)实验室指标,如ESR、CRP、血小板、纤维蛋白原、肝肾功能、血糖血脂、炎症因子、心肌酶、氨基末端脑钠肽前体等实验室指标;(4)心电图、心脏超声,CTA、MRA或PET等辅助检查;(5)手术记录、术后病理等。

疾病分类标准TA诊断需符合1990年美国风湿病学会(American College of Rheumatology,ACR)关于TA的分类诊断标准[3](6条中至少3条):(1)发病年龄<40岁;(2)间歇性跛行;(3)上肢动脉搏动减弱;(4)双上肢收缩压差≥10 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa,全文同);(5)血管杂音;(6)动脉造影异常。GCA诊断需符合1990年ACR关于GCA的分类标准[4](5条中至少3条):(1)发病年龄≥50岁;(2)新发生的头痛;(3)颞动脉异常;(4)ESR升高;(5)动脉活检异常。BD诊断需符合2013年BD国际研究小组(ISG)关于BD的国际分类标准[5](总分≥4分):(1)口腔溃疡(2分);(2)生殖器溃疡(2分);(3)眼部病变,包括前葡萄膜炎、后葡萄膜炎或视网膜血管炎(2分);(4)皮肤病变,包括假性毛囊炎、皮肤溃疡、结节性红斑(1分);(5)中枢神经系统受累(1分);(6)血管病变,包括动脉血栓形成、大静脉血栓、静脉炎或浅静脉炎(1分);(7)针刺反应阳性(1分)。心功能评估采用1928年美国纽约心脏病学会(New York heart association,NYHA)提出的心功能分级[6]:(1)Ⅰ级:体力活动不受限制,平时一般活动不引起疲乏、心悸、呼吸困难、心绞痛等症状;(2)Ⅱ级:体力活动轻度受限,休息时无自觉症状,一般活动可出现上述症状,休息后很快缓解;(3)Ⅲ级:体力活动明显受限,休息时无症状,轻于平时一般活动即可出现上述症状,休息较长时间后方可缓解;(4)Ⅳ级:不能从事任何体力活动,休息时亦有上述症状,体力活动后加重。

结 果

非感染性主动脉炎患者的一般特征共纳入124例患者,分别为TA 45例(36.3%)、IIA 40例(32.3%)、BD 37例(29.8%)、 GCA 2例(1.6%)。其中,IIA患者的平均发病年龄、诊断年龄、手术年龄均高于TA以及BD患者,差异具有统计学意义(P<0.001),而TA与BD之间年龄差异并无统计学意义(表1)。TA以女性患者为主,BD、IIA则男性较多见。在合并症方面,IIA合并高血压的比例(45.0%)高于BD (27.0%)以及TA (31.1%)患者(P=0.048),其中BD患者的收缩压最低(P<0.001)、舒张压最高(P=0.006),差异具有统计学意义。实验室检查中,各组患者在ESR及CRP等炎症指标等方面差异无统计学意义。心脏超声检查方面,BD患者的室间隔厚度大于TA、IIA患者(P<0.001),而主动脉根部内径、升主动脉宽度、肺动脉宽度以及左心室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF)则小于TA及IIA患者(P均<0.05),其余各心超指标差异无统计学意义。手术中探查发现,BD患者发生瓣膜穿孔的比例(25%)显著高于TA、IIA患者(P=0.041),而IIA患者升主动脉扩张直径[(5.3±1.1) cm]高于TA和BD患者(P=0.047)。主动脉根部、管壁、瓣环等病变在各组之间差异无统计学意义。

表1 非感染性主动脉炎患者的一般特征dTab 1 General characteristics of patients with non-infectious aortitisd

(续表)

(续表1)

Parameters BD(n=37)TA(n=45)IIA(n=40)P Aorticwallinvolvement Thickening(n)5/77/819/240.743 Ascendingaortainvolvement9/1210/1422/310.965 Dilatation(n)11/137/918/260.566 Dilatationdiameter(cm)3.7±1.64.4±1.45.3±1.1a0.047 Wallthickening(n)4/65/711/200.705 Pericardialeffusion(n)8/127/1217/250.841 Pericardialadhesion(n)3/102/122/250.251 Intraoperativeinflammation(n)6/911/1126/290.112

BD:Behcet’s disease;TA:Takayasu’s arteritis;IIA:Isolated idiopathic aortitis;SBP:Systolic blood pressure;DBP:Diastolic blood pressure;BG:Blood glucose;HbA1c:Glycated hemoglobin;TG:Triglyceride;TC:Total cholesterol;LDL-ch:Low density lipoprotein cholesterol;NT-proBNP:N-terminal pro brain natriuretic peptide;ESR:Erythrocyte sedimentation rate;CRP:C-reactive protein;SAA:Serum amyloid A;LAD:Left atrial diameter;LVEDD:Left ventricular end diastolic diameter;LVESD:Left ventricular end systolic diameter;RAE:Right atrial enlargement;RVE;Right ventricular enlargement;LVPWT:Left ventricular posterior wall thickness;AORD:Aortic root diameter;LVEF:Left ventricular ejection fraction.aThere was significant difference between IIA and BD patients.bThere was significant difference between IIA and TA patients.cThere was significant difference between TA and BD patients.dDenominators of data in the table meant the numbers of available cases,which were the same in Tab 3 and 5.

非感染性主动脉炎患者的手术治疗情况124例非感染性主动脉炎患者中,共97例患者(78.2%)接受了手术治疗,其中1次手术69例(71.1%)、2次手术21例(21.6%)、3次手术7例(7.2%)。97例手术患者的初始手术治疗中,主动脉瓣置换术最常见(39例,40.2%),其次为Bentall术(23例,23.7%)、冠脉搭桥术(11例,11.3%)、升主动脉置换术(9例,9.3%)、全根替换术(9例,9.3%)、经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary invention,PCI)(5例,5.2%)。其他少见手术,包括Wheat术(2例)、David术(2例)、Carbol术(1例)、肺动脉取栓术(1例)、肺动脉主干重建术(1例)、肺动脉瓣置换术(1例)、主动脉瓣修补术(1例)、动脉瘤修补术(1例)、起搏器植入术(2例)以及开胸探查术(2例)。非感染性主动脉炎患者经过手术治疗,术后收缩压显著降低(P<0.001),白介素(interleukin,IL)-6水平显著下降(P=0.044,表2)。ESR(P=0.231)、SAA(P=0.281)水平在术后可见下降趋势,但差异无统计学意义。心外科手术后,血小板、球蛋白、CD4淋巴细胞水平均显著下降,差异有统计学意义(P<0.05)。

表 2 非感染性主动脉炎患者手术治疗前后的实验室指标比较Tab 2 Comparison of laboratory indexes in patients with non-infectious aortitis before and after surgery

CK-MB:Creatine kinase-MB;IL-6:Interleukin 6;Cr:Creatinine;UA:Uric acid;Other abbreviations are the same as Tab 1.

非感染性主动脉炎≥2次手术患者的特征分析124例非感染性主动脉炎患者中,共有28例(22.6%)接受了≥2次手术治疗,其中21例(16.9%)行2次手术、7例(5.6%)行3次手术。将≥2次手术治疗的患者与0～1次手术患者进行比较(表3),其血小板、肿瘤坏死因子α (tumor necrosis factor α,TNF-α)及空腹血糖水平更高(P<0.05),血沉、CRP、SAA等炎症指标水平更高,但差异无统计学意义。

表3 非感染性主动脉炎≥2次手术与0～1次手术患者特点分析Tab 3 Characteristics of patients with ≥2 surgeries compared with patients with 0-1 surgery

(续表)

(续表3)

Parameters0-1surgery(n=96)≥2surgeries(n=28)PAorticvalveedema(n)5/282/40.146Aorticvalveprolapse(n)12/342/50.838Aorticvalvecalcification(n)2/300/40.595Aorticvalveringenlargement(n)25/373/50.736Aorticvalvulartremor(n)9/191/30.590Aorticvalveringdiameterafterexcision(cm)2.4±0.72.3±0.70.940Aorticrootaneurysmaldilatation(n)13/312/30.410Aorticrootdiameter(cm)4.3±1.03.8±1.50.346Aorticwallthickening(n)31/382/30.530Aorticvalvereplacement(n)37/415/60.596Ascendingaortainvolvement(n)38/524/60.739Intraoperativeinflammation(n)42/473/30.552Pericardialeffusion(n)26/434/50.393Pericardialadhesion(n)6/432/50.139

TNF-α:Tumor necrosis factor α;eGFR:Estimated glomerular filtration rate;LAE:Left atrial enlargement;LVE:Left ventricular enlargement.Other abbreviations are the same as Tab 1 and Tab 2.

非感染性主动脉炎患者接受2次及以上手术的首要原因是瓣膜瓣周漏(19例,67.9%),其次为主动脉瓣反流(3例)、假性动脉瘤(2例)、手术切口愈合不良(1例)、其他血管受累(肺动脉支架术1例、PCI术2例)。手术主要采用主动脉瓣置换术(8例)、全根替换术(7例)、Bentall术(5例)、PCI术(5例)、起搏器植入术(3例)、瓣周漏封堵术(2例)以及Carbol术、David术、TAVI术、瓣周漏修补术、假性动脉瘤切除术各1例。在19例瓣膜瓣周漏患者中,BD更多见(13例,68.4%),并且仅7例(36.8%)患者在术前接受了糖皮质激素和(或)免疫抑制剂的治疗。进一步多因素分析发现,BD是术后发生瓣膜瓣周漏的危险因素(OR=10.32,95%CI:2.13～49.90,P=0.004,表4)。Kaplan-Meier生存曲线分析也表明,BD组(HR=2.87,95%CI:1.10～7.50,P=0.032)相较TA组更易发生再次手术(P=0.007),而IIA组(HR=0.85,95%CI:0.28～2.54,P=0.766)与TA组相当(图1)。

非感染性主动脉炎择期手术患者的特征分析124例非感染性主动脉炎患者中,共有27例(21.8%)未行手术治疗,其中经过内科药物治疗后病情好转可推迟手术者17例(63.0%),糖皮质激素、免疫抑制剂和(或)生物制剂治疗后未再手术。另外,因感染未能手术1例、失访9例。27例未手术患者,与97例手术患者进行比较(表5),诊断年龄更年轻、女性比例更高,ESR、CRP水平更高,室间隔厚度、左室后壁厚度更大,并且接受糖皮质激素治疗及免疫抑制剂治疗的比例更高(P均<0.05)。

表4 非感染性主动脉炎患者发生术后瓣周漏的多因素分析Tab 4 Multivariate analysis of postoperative perivalvular leakage in patients with non-infectious aortitis

OR:Odds ratio;CI:Confidence interval;BD:Behcet’s disease;IIA:Isolated idiopathic aortitis;ESR:Erythrocyte sedimentation rate;CRP:C-reactive protein;SAA:Serum amyloid A;GC:Glucocorticoids;IS:Immunosuppression.

Groupnew 1:Takayasu’s arteritis (TA) group;Groupnew 2:Behcet’s disease (BD) group;Groupnew 3:isolated idiopathic aortitis (IIA) group.

图1 3组患者发生再次手术的Kaplan-Meier生存曲线分析
Fig 1 Kaplan-Meier survival curve analysis ofsecond surgery in three groups

表5 非感染性主动脉炎择期手术患者与手术患者的比较分析Tab 5 Comparison analysis in patients with non-infectious aortitis undergoing selective surgery and those undergoing surgery

AKP:Alkaline phosphatase;GC:Glucocorticoids;IS:Immunosuppression.Other abbreviations are the same as Tab 1 and Tab 2.

讨 论

心脏是系统性血管炎中较为常见的受累脏器,大、中、小血管均可病变,心内膜、心肌、心外膜、心血管等均可累及,心脏受累是血管炎患者死亡的主要原因之一[7]。原发性系统性血管炎伴有心血管受累的疾病,主要包括TA、GCA等大血管性血管炎,川崎病、结节性多动脉炎等中血管性血管炎,BD等变应性血管炎以及嗜酸性肉芽肿性多血管炎等小血管性血管炎,IIA较为常见。各个病种之间,其主动脉受累部位不尽相同,临床表现亦复杂多样,包括心肌炎、心包炎、心脏瓣膜病变、冠状动脉缺血、心律失常等。

首先,TA是一种好发于亚洲青年女性的大血管炎症性疾病,其典型病理学改变是管壁全层的肉芽肿性炎症[8],主要累及主动脉弓及其分支等大血管,局部血管管壁水肿、增厚等炎症反应导致血管狭窄甚至闭塞和(或)动脉瘤、动脉夹层等改变,可表现为局部缺血症状以及发热、乏力等全身症状,四肢血压测量、桡动脉触诊、大血管以及心脏听诊等均有助于早期发现疾病。同时,冠状动脉、肺动脉等中血管亦可受累,继发急性冠脉综合征等心血管不良事件[9-10]。主动脉根部、窦部、升主动脉亦可有炎症受累,主动脉根部扩张、瓣环牵拉、瓣膜增厚及关闭不全等瓣膜病变可继发心功能衰竭、血栓形成、感染性心内膜炎及房颤等严重并发症,窦部炎症反应及脆性增高、升主动脉增宽均可继发动脉瘤形成[11-12]。其中TA合并主动脉瓣关闭不全最为常见,约7%～34%[13],是TA死亡的重要预测因子[14]。

其次,BD是一种大中小血管、动静脉均可受累的血管炎,可侵犯黏膜、皮肤、眼、神经、消化等多种器官,常见复发性口腔及生殖器溃疡、皮下结节红斑、葡萄膜炎、白塞脑病、消化道溃疡等临床表现。其中约6%可出现心血管受累,男性更常见、年龄更轻,文献报道可能与HLA-B51阴性相关。BD的心血管受累较其他系统相比有着更高的死亡风险。BD动脉管壁中膜弹力纤维破坏、内膜纤维增生,不仅可导致动脉狭窄、血栓形成,更多见动脉扩张、动脉瘤形成,尤其好发于胸主动脉和(或)腹主动脉等大动脉,主动脉根部、升主动脉亦常出现。值得注意的是,BD的瓣膜病变突出,早期以脱垂、穿孔及撕裂为主,远期以瓣周漏多见,其中主动脉瓣最多受累。本研究中,19例瓣周漏中BD患者高达13例(68.4%),并且其中2例反复发生2次瓣周漏的均为BD患者;而TA与IIA患者各3例(18.8%),2例GCA均未发生瓣周漏(P<0.05)。数据分析也提示BD(OR=10.32,95%CI:2.13～49.90,P=0.004)是术后发生瓣膜瓣周漏的危险因素,与其他血管炎相比更早出现再次手术指征(HR=2.87,95%CI:1.10～7.50,P=0.032)。

心血管并发症,是原发性系统性血管炎主要的死亡原因之一,因此早期诊断评估、合理制定治疗方案,对于改善心功能和长期预后均有着积极的影响[15]。对于出现血流动力学异常的患者存在心血管手术治疗的指征,文献报道手术治疗后心脏结构可发生可逆性改变,手术对于阻断炎症性心肌重构具有积极意义[16-18]。本研究中,77.1%的患者接受了积极的手术治疗,术后收缩压得到了显著的改善,ESR、SAA等急性时相炎症指标均有下降趋势。但是,除外紧急情况,任何手术治疗均应在药物积极控制炎症的基础上进行,持续的炎症反应可能导致吻合口异常、瓣周漏、瓣膜撕裂、血栓形成等并发症,这些是再次心血管手术的重要原因。我们的结果也证实,≥2次手术治疗的25例患者中,尽管大部分患者接受了改善心功能的药物治疗(14例),但仅有9例患者(36.0%)接受了积极的抗炎治疗,包括糖皮质激素治疗7例、免疫抑制剂治疗6例,其中3次手术治疗的7例患者均未接受抗炎治疗(100%)。反之,27例未行手术的患者中,17例(63.0%)正是由于接受了术前糖皮质激素及免疫抑制剂的积极抗炎治疗,心功能得到改善、紧急手术转为择期手术。因此,对于需要进行手术的重症患者,心外科和风湿科医师的相互配合、共同治疗对手术的成功及长期预后的改进,显得尤为重要。具体药物选择方面,糖皮质激素仍是快速抗炎的治疗基石,环磷酰胺、来氟米特、硫唑嘌呤或沙利度胺等免疫抑制剂的联合应用,有助于加强持续抗炎、减少糖皮质激素不良作用等[19-20]。对于难治性血管炎,IL-6受体拮抗剂、TNF-α拮抗剂等靶向生物制剂具有迅速起效、强力抗炎的优势[21]。

本研究仍存在几点不足与困惑。首先,对于非感染性主动脉炎的病种区分上存在困难,尽管年龄、性别有助于临床医师判别IIA(>40岁)、TA(≤40岁且女性多见)及BD(≤40岁),但是在血清学生物指标物、心超检测项缺乏特异性指标、在外科手术视野下主动脉瓣膜、根部、窦部及升主动脉等病变情况亦无明显差异,给临床诊断及鉴别带来了难度。但是,积极地排除感染、肿瘤、退变、先天畸形以及其他结缔组织疾病是可以做到并且更为重要的,这为积极的抗炎治疗、后续的外科治疗均提供了重要的依据。其次,ESR、CRP、SAA等炎症指标的临床价值仍不清楚。我们发现,更高水平的炎症指标,更多见于≥2次手术的患者,同时也更多见于择期手术的患者。这是否提示,更早期、更积极、更有效的抗炎治疗有助于病情控制、推迟手术治疗,同时抗炎治疗缺失或者无效则可能导致病变持续不缓解、甚至出现手术相关并发症。因此,基于本中心的回顾性研究结果,我们拟开展更大样本的前瞻性对照研究以得到更高级别的临床证据,为血管炎的心脏受累提供临床诊治依据。