阿苯达唑两种用药方案治疗华支睾吸虫感染的疗效比较*

黄哲， 黄家娣， 陈明， 刘地广

1南方医科大学第一临床医学院(广东广州 510515)； 2佛山市顺德区陈村社区卫生服务中心(广东佛山 528000)

2015年调查研究表明[1]，佛山市顺德区近20年华支睾吸虫感染率在38.7%～67.5%之间。地方政府高度重视，陈村镇政府率先每年拨款5～6万元购买阿苯达唑片免费派发给本镇居民，规定确诊或疑似感染者每人派发0.2 g×16片，用法0.4 g/次，2次/d×4 d。这“一刀切”式用法与广东省寄生虫防治示范区要求的按体重计算剂量化疗方案[2]不同，因此其疗效及安全性还需严密的临床实施，才能得出全面科学的评价[3]。为确保群众用药安全有效，项目组在前期研究的基础上[4]，对统一剂量和按体重计算剂量两种方案进行了对比研究，以为临床优化治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年2月至2018年2月经涂片法确诊为华支睾吸虫感染的陈村居民102例，均为南方医科大学顺德医院医联体下级医疗机构陈村社区卫生服务中心管辖内的居民。纳入标准：(1)符合2009年卫生部华支睾吸虫病诊断标准[5]，用改良加藤氏法检测粪便华支睾吸虫卵阳性者；(2)年龄20～55岁；(3)治疗1周内不应用其他药物。排除标准：(1)有蛋白尿、化脓性皮炎以及各种急性疾病患者；(2)严重心、肝、肾功能不全及活动性溃疡患者；(3)眼囊虫病手术摘除虫体前；(4)儿童、孕妇、哺乳期妇女；(5)对阿苯达唑过敏及有家族过敏史者。按随机数字表法均分为两组，每组51例。两组患者一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。本研究经陈村社区医学伦理委员会审核批准，患者均知情并签署了知情同意书。

组别 例数性别(例)男女年龄(岁)病史(例)首次再次 体重(kg)对照组51391240.5±5.2 341761.5±7.2观察组51381341.4±5.0351662.3±7.4

1.2 组织方法

1.2.1 治疗前后体检 (1)改良加藤氏法检测疑似感染者粪便，根据《中华人民共和国卫生行业标准(华支睾吸虫病篇)》[6]，涂片法将镜检虫卵数×24，再×粪便系数(成型便1，半成型便1.5，软便2，粥样便3，水样便4)，计算、记录每克粪便虫卵数(EPG)，分为轻度感染(EPG<1 000)、中度感染(EPG 1 000～10 000)和重度感染(EPG>100 000)。(2)研究对象均于服药前1周与治疗后4周清晨8：00～9：00空腹采集臂静脉血4 mL，高速离心后放置于-4℃的冰箱中备用。采用双抗体夹心酶联免疫吸附法(ELISA)测定，观察治疗前后患者血清细胞因子水平，试剂盒由上海昆士兰生物科技发展有限公司生产，所用仪器为FX-6MG酶联免疫光谱分析仪。检测过程严格按照操作说明书进行操作。

1.2.2 治疗药物 (1)阿苯达唑片，由华中药业有限公司提供，规格0.2 g×10片/盒，批准文号：国药准字H420021405。(2)对照组：予阿苯达唑片0.4 g分别于每天上午10：00和下午19：00半空腹服用，连服4 d。(3)观察组：统一测量患者体重，按四舍五入法以kg为单位计算(体重<40 kg或>70 kg分别按40、70 kg计)，按公式：体质量(kg)×64(mg)/8=每次剂量，由专业药师计算、调配及分剂量，患者于每天上午10：00和下午19：00半空腹服用，连服4 d。

1.3 疗效判定标准 患者症状体征包括畏寒发热、恶心、乏力、右上腹痛，伴肝大、黄疸等。据文献[7]，临床治愈：症状和体征全部消失，实验室指标正常，虫卵检测转阴，转阴为治疗后每例一送三检中3张片均未检出华支睾吸虫虫卵，转阴率=转阴人数/检测人数×100%；显效：症状和体征明显好转，实验室指标基本正常，虫卵检测明显减少，减少率=(治疗前EPG-治疗后EPG)/治疗前EPG×100%；有效：症状和体征有好转，实验室指标有所改善，虫卵检测减少；无效：症状、体征、实验室指标、虫卵检测均未改善。

1.4 观察指标 有效率、虫卵转阴率/减少率、血清肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-4(IL-4)、可溶性白细胞介素-2受体(sIL-2R)和γ干扰素(IFN-γ)、不良反应发生率。

1.5 统计学方法 采用SSPS 16.0统计软件，计数资料以例或率表示，采用2检验；计量资料以表示，采用t检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 驱治华支睾吸虫疗效

2.1.1 虫卵减少率、总转阴率 治疗前两组患者平均EPG比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后观察组虫卵减少率、转阴率明显高于对照组，EPG明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

组别例数EPG治疗前治疗后虫卵减少率(%)转阴人次总转阴率(%)对照组511 285±159103±2482.34078.4观察组511 318±15476±8∗92.6∗4588.2∗

*与对照组比较P<0.05

2.1.2 不同感染度转阴率比较 轻度感染两组转阴率相仿，中度感染、重度感染时观察组的疗效均优于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组不同感染度转阴率比较 例

*与对照组比较P<0.05

2.1.3 总有效率比较 两组总有效率比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 两组有效率比较 例

*与对照组比较P<0.05

2.2 治疗前后血清细胞因子水平比较 治疗前，两组患者血清TNF-α、IL-4、sIL-2R和IFN-γ比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组各因子水平均降低，观察组IL-4、sIL-2R降低更明显，与对照组比较差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后TNF-α、IFN-γ差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

2.3 不良反应发生情况比较 两组患者主要不良反应为轻度头昏、头痛、恶心、上腹不适、口干、乏力和药疹等，未发现剥脱性皮炎、白细胞减少、脑炎/脱髓鞘脑病等严重不良反应，对照组不良反应发生率(15.7%)明显高于观察组(7.9%)，差异有统计学意义(P<0.05)，见表6。

组别 项目TNF-α(μg/L)IL-4(μg/L)sIL-2R(pmol/mL)IFN-γ(pg/mL)对照组治疗前97.65±4.0596.13±5.2326.28±6.241.53±0.44治疗后76.52±4.12∗80.25±5.40∗21.15±5.511.35±0.36观察组治疗前96.78±3.9597.16±5.1125.93±6.641.56±0.39治疗后74.48±3.62∗60.42±5.14∗△10.32±5.22∗△1.36±0.31

*与同组治疗前比较P<0.05；△与对照组治疗后比较P<0.05

表6两组患者不良反应发生情况比较例(%)

*与对照组比较P<0.05

3 讨论

华支睾吸虫病又称肝吸虫病，是我国目前最严重的食源性寄生虫病[8]，感染人口达1 249万，危及27个省市，受感染威胁达11亿人。广东省是我国华支睾吸虫病的高发区，顺德区又是广东发病率最高的地区[9]。华支睾吸虫病的药物治疗是广东地区医学界关注的热点，20世纪70年代，人们采用血防846(六氯对二甲苯)治疗肝吸虫病，效果较满意，但易引起溶血等不良反应；20世纪80年代开始采用吡喹酮治疗，有效率高，但该药气味难闻，不良反应多，需要住院治疗，影响了该药的推广使用[7]；1993年开始使用阿苯达唑进行治疗，发现疗效显著且安全性好。目前我国综合防治示范区和医院门诊应用阿苯达唑治疗华支睾虫病有效率达90%以上[10]，但这类研究均为临床观察，阿苯达唑用法用量多为0.4～0.6 g，2～4次/d，用药3～10 d不等，目前缺乏国家层面的药物治疗标准方案[11]。也有个别按体重计算剂量的报道，刘宜升等[7]就提出现场防治华支睾吸虫病采用阿苯达唑总剂量60～80 mg/kg体重，2次/d共3 d的方案。项目组查阅了大量文献和阿苯达唑药品说明书，均没发现阿苯达唑用于治疗华支睾吸虫病标准的用量及疗程说明，也没有相关的用药指南和专家共识。因此虽然从现有的临床研究来看阿苯达唑的作用得到证实，但与其有效性和安全性密切相关的用法用量需要进一步明确。

华支睾吸虫成虫在肝胆管内破坏胆管上皮及黏膜下血管，虫体分泌物、代谢产物和机械刺激等可引起胆管内膜及胆管周围的超敏反应及炎性反应，严重时出现纤维组织增生和肝细胞萎缩变性，从而引起多种肝胆系统并发症如急慢性胆囊炎、胆管梗塞性黄疸和胆结石，甚至可导致儿童生长发育障碍、病毒性肝炎、肝纤维化、肝硬化和肝内胆管癌等，严重危害人民身体健康[12-14]。华支睾吸虫感染被WHO下属机构国际癌症研究中心(IARC)确定为Ⅰ类致癌因素[15]，华支睾吸虫感染还使与宿主的免疫应答反应向Th2方向极化，进而造成免疫损伤及血清IL-4、TNF-α、sIL-2R等多种细胞因子异常，细胞因子的变化在华支睾吸虫病的发病及免疫病理损伤过程中起到重要的作用[16-18]。研究表明[16-17]，华支睾吸虫感染后宿主血清的促炎因子升高，抗炎因子升高更明显，使细胞向M2型极化；应用阿苯达唑治疗可以从血清细胞因子水平调节上进一步评价其疗效和对肝损伤发生发展过程的影响。阿苯达唑是苯并咪唑类高效广谱驱虫新药，口服吸收后主要分布在肝、肾和肌肉，其在肝脏内转化为丙硫苯咪唑-亚砜(ABZSO)与丙硫苯咪唑-砜，ABZSO通过抑制寄生虫肠壁细胞胞浆微管系统的聚合，阻断虫体对多种营养和葡萄糖的吸收，同时抑制延胡索酸还原酶系统，阻碍三磷酸腺苷的产生，致使寄生虫无法生存和繁殖[19]。研究表明，阿苯达唑治疗轻度华支睾吸虫感染疗效较好，中度以上感染者应适当增加剂量[17]，说明阿苯达唑作用有明显的量效关系。本研究采用的两种方案结果显示，在轻度感染时，两组转阴率较高且相仿；在中度以上感染时，观察组疗效逐渐呈现剂量优势，结果与相关文献[16，20]结论一致。本研究治疗后两组细胞因子水平均比治疗前改善，观察组IL-4、sIL-2R改善更明显，与相关文献[17]结论基本一致。此外，两组TNF-α、IFN-γ均比治疗前低，但差异无统计学意义(P>0.05)。

本研究结果还显示，治疗后观察组虫卵减少率比对照组高，不良反应发生率比对照组低，提示阿苯达唑疗效与不良反应呈剂量相关性。阿苯达唑片表观分布容积(Vd/F)约0.31 L/kg，在体重一定的情况下，药物剂量越大，其代谢产物ABZSO血药浓度越高，驱虫作用越明显。对照组用量(0.4 g/次)刚好是观察组50 kg体重者的用量，观察组按体重计算使患者用药剂量个体化，克服了体重较大者因剂量不足影响了疗效，同时可能减少了体重较小者因药物过量产生的不良反应。因此，在不能逐一进行虫卵检测并进行感染分度的大规模驱华支睾吸虫活动中，阿苯达唑总剂量64 mg/(kg·次),2次/d×4 d是治疗华支睾吸虫感染较为合理的治疗方法。

当然，按体重计算剂量比统一0.4 g/次，2次/d×4 d方法操作复杂，工作效率及患者依从性稍低。且本研究样本数量、剂量分组较少，观察时间较短，结论尚需大型、多中心临床试验进一步证实。