不同治疗方法对改善甲状腺相关眼病症状的效果评价△

严劼 李妍 胡竹林

甲状腺相关眼病(thyroid-associated ophthalmopathy,TAO)也称Graves眼病，是Graves病最常见的甲状腺外表现[1]，大约50%的自身免疫性甲状腺疾病患者合并TAO，其中又有10%～20%的患者产生严重的眼眶炎症、眼眶充血、复视及视神经压迫[2]。TAO的主要临床特征包括眶周水肿、眼睑退缩、眼突斜视、暴露性角膜炎及视神经压迫症状，同时，该病还影响患者的美观[3]。TAO的治疗原则是根据病情的严重程度，选择不同的治疗方法，对视力受到威胁的患者甚至要实施眼眶减压手术以尽快减轻病情的进展[4-5]。但是如何治疗中、重度TAO依然是一个难题，治疗结果往往不尽如人意[6]。因此我们对不同病情分级、不同状况的TAO患者实施不同的治疗手段，比较治疗效果，结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2016年5月至2018年4月在云南省第二人民医院眼科接受治疗的TAO患者共36例(72眼)，其中男16例，女20例，年龄21～70(47.6±12.1)岁；汉族30例，少数民族6例。有吸烟史者23例，有被动吸烟史者13例。曾接受131I治疗甲亢者16例。

1.2 分组采用左、右眼单独入组的方法，根据GO 欧洲研究组对TAO的严重性标准进行分级[7]。手术组11例15眼为中重度已经或即将出现视神经压迫与角膜受损的患者，给予手术+全身激素治疗；球旁组17例26眼为中度伴有血糖或肝肾功能异常的患者，给予球旁局部激素注射治疗；激素组18例31眼为中度无视力威胁伴血糖或肝肾功能异常的患者，给予全身激素治疗。如某患者因肝、肾功能异常，左眼给予球旁局部激素注射，肝、肾功能正常后，给予全身激素治疗，在全身激素治疗前记录左眼指标，将左眼纳入球旁组；将右眼纳入激素组，随访记录右眼指标。单眼进行手术+全身激素治疗的纳入手术组，未行手术治疗的另一眼纳入激素组。

1.3 观察指标葡萄糖、总胆红素、谷氨酸-丙氨酸氨基移换酶、谷氨酸-草氨酸氨基移换酶、血清肌酐、尿素氮、视力、眼球突出度和临床活动性评分(clinical activity score,CAS)。疗效评价指标为视力、眼球突出度和CAS。视力采用标准对数视力表，距离患者5 m处测量患者单眼视力。眼球突出度采用Hertel氏眼球突出度计检查，将眼球突出度计平放在两眼前，将两侧的小凹固定在两颞侧眶缘最低处，令患者两眼直视前方，观察眼球突出度计上反射镜里角膜顶点影像的位置，相当于第二反射镜中尺度上的数值，即为眼球突出度的数值。同时记录两颞侧眶缘间的距离，作为下次复查的依据。眼球突出度以mm为单位。CAS包含以下几项：(1)眼睑水肿；(2)泪阜肿胀；(3)自发性球后疼痛；(4)结膜充血；(5)眼球运动疼痛；(6)眼睑红斑；(7)结膜水肿，每项1分，满分为7分，评分越高表明活动度越高[7]。以上三项疗效评价标准见表1。

表1 疗效评价表

1.4 治疗方法(1)球旁局部激素注射：曲安奈德注射液30 mg与200 g·L-1利多卡因注射液0.5 mL充分混合后，用5 mL注射器沿患者眼眶下缘中外三分之一处进针2 cm注射。(2)全身激素治疗：地塞米松注射液静脉滴注，起始为每日10 mg，每日1次，每2日减量1次，每次减量二分之一，减至每日2.5 mg后维持2 d，改为地塞米松片口服0.75 mg，每日2次，维持1周后减量为0.75 mg，每日1次，维持1周停药。环孢素口服50 mg，每日2次，1周后减量为25 mg，每日2次，1周后减量为25 mg，每日1次，维持2周后停药。(3)内外侧眶减压手术：患者全麻后，切开内外眦皮肤，暴露眶内外壁，锯开眶外壁磨钻研磨至硬脑膜，骨凿凿开上颌窦与筛窦并用咬骨钳扩大骨孔，距骨膜下4 mm“T”形切开骨膜，分离眶内脂肪并切除骨膜及部分眶内脂肪组织，降低眶压，并矫正眼球突出度。

2 结果

2.1 视力改善情况治疗前、治疗后视力见表2，手术组和激素组治疗后视力与治疗前比较，差异无统计学意义(P>0.05)，球旁组治疗后与治疗前比较视力有改善，差异有统计学意义(Z=-1.969，P<0.05)。视力改善有效率见表3，手术组、球旁组和激素组视力改善有效率分别为60.0%、57.6%、41.9%，组间差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2 眼球突出度改善情况治疗前与治疗后眼球突出度见表4，治疗后三组眼球突出度均降低，差异均有统计学意义(均为P<0.05)，其中手术组最为显著。眼球突出度降低有效率见表5，手术组、球旁组和激素组有效率分别为100.0%、65.3%和3.2%。手术组与球旁组比较，差异无统计学意义(P=0.374)，手术组与激素组比较，差异有显著统计学意义(P<0.001)，球旁组与激素组比较，差异有显著统计学意义(P<0.001)。

表2 各组治疗前与治疗后视力测量比较

表3 各组治疗后视力改善有效率比较 (眼)

表4 各组治疗前与治疗后眼球突出度比较

表5 各组治疗后眼球突出度改善有效率比较 (眼)

注：a：手术组与球旁组比较；b：球旁组与激素组比较；c：手术组与激素组比较

2.3 CAS评分改善情况治疗前、治疗后CAS评分见表6，三组治疗后CAS评分均降低，差异有统计学意义(P<0.05)。各组间改善程度比较，差异无统计学意义(P>0.05)。CAS评分降低有效率见表7，手术组、球旁组和激素组有效率分别为66.7%、69.2%和58.0%，三组间差异无统计学意义(P>0.05)。

表6 各组治疗前与治疗后CAS评分比较

表7 各组治疗后CAS评分改善有效率比较 (眼)

3 讨论

TAO主要发生于Graves病，是甲状腺学科研究中现存的难点之一，该病主要原因是由于甲状腺与周围淋巴结中的淋巴细胞产生促甲状腺激素受体抗体所产生的一种自身免疫性疾病，其中5%的Graves病患者合并中重度的TAO[8]。目前针对中重度TAO治疗主要采用手术联合糖皮质激素治疗[4，7-9]。

本研究显示，TAO发病率女性高于男性，与Lim等[10]的研究一致。Prummel等[11]在研究中发现，吸烟是产生TAO的危险因素之一。本研究中超过一半的患者曾有10 a以上的吸烟史，且有60%患者长期处于被动吸烟的环境。本研究结果表明，手术加全身激素治疗、球旁局部激素注射激素、全身激素治疗均改善了患者的眼球突出度，其中手术加全身激素治疗对患者的眼球突出度改善效果最显著，治疗效果超过了既往文献的报道[5，12]，这可能是因为本研究中手术患者的病例数相对过少产生偏倚所导致。球旁局部激素注射改善了患者的视力(P<0.05)，而手术加全身激素治疗以及全身激素治疗对于患者视力无改善(P>0.05)，与Cubuk等[13]和Wakelkam等[14]的研究不一致，原因可能是本研究在入组视神经压迫患者的同时也入组了暴露性角膜病变的患者，角膜损伤后会形成角膜白斑影响视力，所以还需要更多深入的研究探讨眼眶减压手术对TAO暴露性角膜病变患者视力的改善情况。虽然手术组与球旁组对眼突改善有效率分别为100.0%、65.3%，且二者差异无统计学意义(P>0.05)，但这两组对眼突的改善有效率明显优于激素组(P<0.001)，与Hamed-Azzam等[15]的球旁局部激素注射降低眼外直肌的厚度从而降低眼球突出度的研究结论相符。另外，与欧洲甲状腺专家组的指南[7]推荐的甲泼尼龙长期全身激素冲击治疗不同，本研究中给予患者的全身激素冲击治疗为1周以内的短期静脉注射大剂量地塞米松冲击治疗，之后改为口服激素继续治疗，所以可能是激素使用方法的差异造成了全身激素治疗有效率低及治疗后视力无改善的结果。还可能是因为球旁组直接将激素注射到球旁的肌肉及组织中，而激素组需要经过血液循环后才到达球旁组织及肌肉，导致前者眼眶周围局部药物浓度高于后者，故球旁局部激素注射组对眼突度的疗效高于全身激素组，但尚需更多的研究来佐证这些观点。

三组治疗都有效地改善了患者的CAS评分(P<0.05)，且三组治疗对CAS评分的改善率相近(P>0.05)，这是因为三组治疗中都使用了糖皮质激素。激素作为治疗TAO的一线药物[4，7]，对眼眶部炎症反应有明显的抑制作用[16]，其通过干预T细胞与B细胞功能，减少单核细胞以及巨噬细胞的聚集，抑制免疫活性细胞功能[17]，还能抑制炎症介质(细胞因子以及前列腺素)的释放，并且减少眼眶成纤维细胞聚集以及氨基葡萄糖的产生和释放，从而减轻炎症并抑制免疫[18]。本研究中球旁激素治疗对视力的改善与Bordaberry等[19]的研究结果相似。

本文的不足在于本研究为回顾性队列研究，各种各样的因素导致了不可避免的偏倚。总之，对于需要降低眼球突出度且需要改善外观的患者，手术加全身激素治疗是首选。对于暂无手术指征的患者，应选用球旁局部激素注射，因为球旁局部激素注射更加安全[20]。但是还需要更多前瞻性临床随机分组试验来比较球旁局部激素注射治疗、长期激素治疗、短期激素冲击治疗三者间的优劣。