利用药物基因组学指导1例房颤合并肾功能不全患者的华法林个体化治疗

周美辰 郑萍

摘 要 目的：通过对 1 例非瓣膜病房颤合并肾功能不全患者服用华法林后INR 异常升高及波动的分析和干预，探讨临床药师在特殊人群应用华法林抗凝治疗中的个体化药学监护。方法：评估药物相互作用、华法林用药基因检测和疾病状态对华法林抗凝作用的影响。结果：日夜百服咛中的对乙酰氨基酚、苯溴马隆、艾司奥美拉唑、螺内酯、NSAIDs及其他抗栓药物（肝素、依诺肝素、氯吡格雷）都可以影响华法林的抗凝效果，华法林VKORC1 1639G>A基因多态性、肝肾功不全等疾病状态亦可解释该患者对华法林所需维持剂量较低的现象。临床药师对患者的治疗方案进行了个体化药学监护，并对患者进行了华法林用药教育。结论：相互作用、华法林基因多态性和疾病状态多因素综合影响华法林的药动学和药效学。临床药师参与华法林抗凝治疗的个体化药学服务，有助于加强应用华法林的房颤合并肾功能不全患者的抗凝管理。

关键词 房颤 肾功能不全 华法林 药物基因组学 药物相互作用

中图分类号：R969.3； R973.2 文献标志码：C 文章编号：1006-1533（2019）13-0048-04

Individualized warfarin therapy for a case of atrial fibrillation with renal insufficiency guided by pharmacogenomics

ZHOU Meichen1*， ZHENG Ping2**（1. Department of Pharmacy， Guangzhou Chest Hospital， Guangzhou 510095， China； 2. Department of Pharmacy， Nanfang Hospital of Southern Medical University， Guangzhou 510515， China）

ABSTRACT Objective： To explore the role of clinical pharmacists in the application of individualized pharmaceutical care in warfarin anticoagulant therapy in special populations by analysis and intervention of abnormal INR elevation and fluctuation after taking warfarin in 1 patient with non-valvular atrial fibrillation complicated with renal insufficiency. Methods： The effects of drug interactions， warfarin gene detection， and disease status on warfarin anticoagulation were assessed. Results： Paracetamol， benzbromarone， esomeprazole， spirolactone， NSAIDs and other antithrombotic medicines could affect warfarin anticoagulation effect. The phenomenon of the requirement of a lower maintenance dose for warfarin in this patient could also be explained by VKORC1 1639G>A polymorphism and conditions such as renal insufficiency and so on. The clinical pharmacist conducted individualized pharmacological monitoring to the patients treatment plan and educated the patient on warfarin medication. Conclusion： The pharmacokinetics and pharmacodynamics of warfarin could be comprehensively affected by multifactors including drug interaction， warfarin pharmacogenetics and disease status. The participation of clinical pharmacists in the individualized pharmacy services of warfarin anticoagulant therapy can help to improve anticoagulation management of warfarin in patients with atrial fibrillation complicated with renal insufficiency.

KEy WORDS atrial fibrillation； kidney insufficiency； warfarin； pharmacogenetics； drug interaction

華法林是香豆素类抗凝药，因其疗效显著、作用持续时间长、价格低廉而被广泛用于心房颤动、深静脉血栓、肺栓塞、人工瓣膜移植等的抗凝治疗。华法林通过抑制维生素K依赖的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ合成从而发挥抗凝作用。华法林的安全范围比较窄，需要定期检测国际标准化比值（international normalized ratio， INR）。其抗凝作用受众多因素影响，包括药物、食物、疾病状态、遗传因素等，导致抗凝不足或过量出血[1-2]。本文主要分析1例房颤合并肾功能不全患者抗凝治疗的个体化治疗过程，为临床药师开展相关药学监护提供参考。

1 病例概要

患者，女，73岁，身高 155 cm，体重48.2 kg，BMI 20.1。因“间断头晕6月余，胸闷气短1月余”于2018年7月29日入院，患者6月余前因“头晕2 d”于外院就诊，头颅MR检查示：①双侧基底节放射冠区、双侧半卵圆中心。双侧额顶叶多发性缺血灶及梗塞灶。②椎动脉、双侧大脑后动脉未见显示，脑动脉硬化。诊断为：①脑梗死；②后循环缺血；③高血压病；④冠状动脉粥样硬化性心脏病。予改善循环、营养神经、抗血小板、控制血压等治疗，症状好转后出院。1月前，劳累后出现胸闷、气短、心悸。于外院诊断：①心力衰竭；②冠状动脉粥样硬化性心脏病；③高血压2级很高危组；④低钾血症。予利尿、强心、降压等治疗。为进一步治疗来院就诊。

患者2011年因胸痛，于外院诊断为心肌梗死，冠脉造影后未植入支架。

否认糖尿病史，否认食物、药物过敏史。家族史无异常。

体格检查：体温36.5 ℃，心率68次/min，呼吸16次/min，血压 144/86 mmHg。伸舌无偏斜、无震颤。颈动脉搏动未见异常，颈静脉无怒张，肝颈静脉回流征阴性。双肺呼吸音清晰，未闻及干、湿性啰音。心前区无隆起，心尖搏动未见异常，心浊音界未见异常，房颤律，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，无心包摩擦音。双下肢无浮肿。未见明显阳性病理體征。

实验室检查：

1） 血常规白细胞计数（white blood cell count，WBC）6.46×109/L，中性粒细胞（N）% 61.2%，血红蛋白（hemoglobin， Hb）121 g/L，血小板（blood platelet， PLT）168×109/L；

2） 肝功能谷丙转氨酶（alanine aminotransferase， ALT）14 U/L，谷草转氨酶（aspartate transaminase， AST）23 U/L，白蛋白（albumin， ALB）30.8 g/L，血清总胆红素（total bilirubin， TBIL）6.0 μmol/L，直接胆红素（direct bilirubin， DBIL）2.7 μmol/L；

3） 肾功能血清肌酐（creatinine， Cr）130 μmol/L，尿素（Urea）10.3 mmol/L；尿酸（uric acid， UA）764μmol/L；

4） 血脂低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol， LDL-C）3.95 mmol/L，总胆固醇（total cholesterol， TC）5.58 mmol/L；

5） 糖化血红蛋白6.3%；

6） 血电解质钾离子3.67 mmol/L，钠离子141 mmol/L，氯离子102 mmol/L；

7） 心梗三项心肌肌钙蛋白Ⅰ（cardiac troponin Ⅰ， cTnI）0.149 ng/ml，肌红蛋白（myoglobin， MYO）45.21 ng/ml，肌酸激酶同工酶质量（creatine kinase muscle B mass， CK-MBm）4.11 ng/ml；

8） 凝血功能INR0.98，D-二聚体（D-dimer）2.55 mg/L；

9） 前脑钠肽（pro-brain natriuretic peptide， pro-BNP）2 466 pg/ml；

10） 心电图①心房颤动；②T波改变；

11） 胸部X线①主动脉粥样硬化；②心影增大；

12） 超声心动图①符合冠心病广泛前壁及下壁心肌梗死；②左室心尖部室壁瘤；③二尖瓣返流（中度）；④三尖瓣、主动脉瓣、肺动脉瓣返流（轻度）；⑤肺动脉高压（轻度）；⑥左房室腔增大；⑦左心功能减退（左室射血分数47.9%）；

13） 双侧颈动脉彩超①双侧颈动脉粥样硬化并硬化斑块形成（混合性）；②右侧锁骨下动脉粥样硬化斑块形成（混合性）。

入院诊断：①脑梗死（陈旧性）；②冠状动脉粥样硬化性心脏病（陈旧性下壁心肌梗死、陈旧性前壁心肌梗死、心室壁瘤、阵发性心房纤颤、心功能Ⅲ级）；③高血压2级（很高危组）；④慢性肾功能不全；⑤高脂血症；⑥颈动脉硬化；⑦锁骨下动脉粥样硬化。

入院后予阿司匹林肠溶片0.1 g qd抗血小板治疗，螺内酯片、呋塞米片、缬沙坦胶囊、地高辛片抗心衰治疗，曲美他嗪片、瑞舒伐他汀钙片冠心病二级预防，艾司奥美拉唑肠溶片护胃治疗，苯溴马隆胶囊促尿酸排泄，塞来昔布胶囊抗炎止痛等治疗。患者诊断房颤，CHA2DS2-VASc评分7分，HAS-BLED评分5分，提示为血栓高危同时也是出血高危患者，应启动抗凝治疗预防卒中。入院第5天（8月2日）停用阿司匹林，予华法林钠片2.5 mg qd抗凝治疗。入院第9天测INR为2.77。入院第14天患者诉近日出现流涕、腹部不适及恶心伴呕吐，呕吐物为胃内食物，同时有尿频尿急，无尿痛及尿血，给予胃复安、日夜百服咛，利尿剂减量对症处理。患者既往2011年因胸痛曾于外院诊断心肌梗死，造影后未植入支架。本次起病有胸闷症状，肌钙蛋白升高，心电图提示T波改变，超声心动图提示冠心病改变，心室壁瘤形成，入院第15天晚临时给予1次依诺肝素钠注射液4 000 AxaIU皮下注射抗凝，入院第16天行选择性冠状动脉造影+PCI术。术前给予负荷剂量氯吡格雷片300 mg，术中共给予肝素7 000 U。期间未停用华法林。术中于RCA近段植入3.0/21 mm 乐普支架一枚，LAD近中段植入3.0/24 mm乐普支架一枚。

术后当日INR 15.30。术后第1日测INR 15.67，Cr 137 μmol/L，停华法林、苯溴马隆、曲美他嗪，改艾司奥美拉唑肠溶片20 mg qd为泮托拉唑钠肠溶片40 mg qd。患者INR、肾功能变化及华法林调整图1所示。

入院第18天复查患者肝功能：ALT 60 U/L，AST 40 U/L，ALB 37.5 g/L。入院第25天查华法林基因提示患者为VKORC1 1639AA纯合子突变型，临床药师会诊结合患者INR变化及华法林基因结果建议：①复查肝功能；②由于患者对华法林高度敏感，且合并用药及共存疾病情况对华法林作用的影响较大，INR维持平稳较困难，建议改用新型口服抗凝药。患者目前肌酐清除率为26.35 ml/min，建议使用利伐沙班15 mg qd，与饭同服；③如仍使用华法林，可0.625 mg qd，再根据INR调整剂量，并交代患者药物和食物以及疾病对服用华法林的影响。患者拒绝使用新型口服抗凝药。

入院第26～27天复查肝功能正常，Cr 93 μmol/L，INR 3.22。患者一般情况稳定，予以出院。出院带药：氢氯吡格雷片75 mg qd，口服；泮托拉唑肠溶片40 mg qd，口服。嘱患者出院3 d后复查凝血功能，决定下一步抗凝方案。

患者出院后药师电话随访患者家属得知，患者出院后3 d查INR 2.30，后未再复查。

2 病例分析与药学监护

2.1 INR值升高的原因分析

华法林是房颤脑卒中预防及治疗的有效药物，在瓣膜病房颤中已经成为标准治疗，华法林最佳抗凝强度为INR 2.0～3.0，此时出血和血栓栓塞的危险均最低[3]。华法林经肝脏P450酶系代谢，其主要活性异构体S-华法林由CYP2C9代谢，代谢产物由肾脏排泄[4]。患者反复查凝血功能异常，多次予维生素K缓慢静脉推注后INR迅速下降，随后口服小剂量华法林后INR再次升高。结合华法林基因检测结果显示：VKORC1纯合突变。提示对华法林敏感性较高。患者目前INR异常升高及波动的原因主要有三方面，可能为合并用药、疾病状态和基因型多因素综合影响下的结果，临床药师建议可使用利伐沙班15 mg qd，与饭同服，或可小剂量华法林起始（0.625 mg/d）或延长给药间隔（如隔日给药），并根据INR监测结果调整。临床参考药师会诊意见，向患者及家属进行充分的知情告知，建议可考虑新型口服抗凝药利伐沙班，患者因经济原因拒绝服用新型口服抗凝药。

2.1.1 药物相互作用对华法林抗凝作用的影响

华法林与多种药物存在相互作用，药师通过对患者医嘱进行分析，认为本例患者中合并用药日夜百服咛中的对乙酰氨基酚中断了维生素K的再循环，从而增加了华法林的抗凝效果；苯溴马隆为CYP2C9抑制剂，可使S-华法林体内清除率降低50%[5]，艾司奥美拉唑为CYP2C19抑制剂，R-华法林部分经CYP2C19代谢，两者合用可能抑制R-华法林代谢，使抗凝效果增强[6]；NSAIDs、其他抗栓药物（肝素、依诺肝素、氯吡格雷）与华法林存在药效学相互作用[7-8]，NSAIDs和氯吡格雷影响血小板聚集，肝素和低分子肝素影响凝血因子，合用华法林后抗凝效果增强，出血风险增加。

2.1.2 遗传因素对华法林抗凝作用的影响

停用与华法林存在药物相互作用的多种药物后，在仅使用氯吡格雷、泮托拉唑、华法林1.25 mg隔两日口服情况下，INR仍可达3.99，华法林用药基因监测提示，患者为VKORC1 1639AA纯合子突变型，对华法林敏感性明显升高。国内外已有大量研究发现编码CYP2C9和VKORC1某些位点的多态性影響了华法林的代谢清除，可导致对华法林的平均维持剂量需求减少，增加出血风险[9-10]。基因多态性可解释30%～60%的华法林个体差异。与西方人比较，黄种人VKORC1 1639G>A基因突变频率存在较大差异，黄种人VKORC1 1639AA纯合子突变型可高达82%～91%[11]。中国人的平均华法林剂量低于西方人，VKORC1 1639AA纯合子突变型为主的亚洲人群所需华法林平均维持剂量约为3.0 mg/d；目前见于文献报道的最低剂量为0.5 mg/d[12]。

2.1.3 疾病状态对华法林抗凝作用的影响

患者肝、肾功能以及其他疾病状况（如心衰）同样影响了华法林吸收、代谢。患者入院时的eGFR 34.5 ml/（min·1.73m2），提示存在肾功能不全，转氨酶检查结果轻度异常，白蛋白低下。Kleinow等[13]研究指出慢性肾脏疾病（chronic kidney disease， CKD）患者较非CKD患者需要更低的华法林维持剂量（35.9 mg/周vs 47.0 mg/周）；CKD患者TTR（即INR在治疗范围内的时间）较非CKD患者低（62% vs 74%），CKD患者过度抗凝（INR>4.0）风险的比例是非CKD患者的4倍，且INR的稳定性更差，故需要更频繁、更严苛的抗凝监测管理。Limdi等[14]报道重度肾功能不全患者[eGFR<30 ml/（min·1.73m2）]较肾功能正常或轻度肾功能不全人群[eGFR≥60 ml/（min·1.73m2）]所需华法林维持剂量约减少20%，中度肾功能不全患者[eGFR 30～59 ml/（min·1.73m2）]较轻度肾功能不全患者所需华法林维持剂量约减少10%。肝功能不全、低白蛋白血症均为导致抗凝过度、出血风险增加的危险因素[15-16]。

2.2 华法林对肾功能的影响

患者术后当日INR15.30，术后第4天Cr明显升高，考虑华法林相关肾病。INR下降后，Cr较前逐渐回落。华法林相关肾病（Warfarin-related nephropathy，WRN）定义为“使用华法林的情况下，在出现过度抗凝（INR>3）1 周以内，Cr升高26.5 μmol/L以上，且不伴出血”。Brodsky等[17-18]通过对使用华法林抗凝治疗的患者进行回顾性分析，发现过度抗凝的患者在治疗过程中出现急性肾功能下降，并且在CKD人群中，WRN的风险更大，而且受累者的1年死亡率也明显升高。

3 结语

华法林的吸收、药物动力学及药效学受遗传和环境因素（例如药物、饮食、各种疾病状态）影响，需要密切监测凝血指标、反复调整剂量。如有条件，基因型测定对指导华法林剂量的调整具有重要的辅助作用。临床药师分析了该例患者华法林治疗后INR大幅波动的原因，包括华法林基因组学、药物相互作用以及患者肾功能不全对华法林的影响。肾功能与华法林两者相互影响，肾功能不全可增强华法林在体内的作用，华法林过度抗凝又有诱发华法林相关肾病的风险，引起慢性肾功能不全基础上的急性肾损伤。提示临床上应减少肾功能不全患者的华法林起始用量，并密切监测其INR、Cr水平、出血风险及并发症。临床药师在参与临床治疗工作过程中，除了注意华法林的药物相互作用、患者华法林药物基因型以外，应特别关注特殊生理状态人群（如老年、肝腎功能不全等）的华法林药学监护，制定个体化用药方案；实际的临床华法林剂量调整应综合考虑患者年龄、性别、合并用药、基础生理状态、基因多态性等多因素，并辅以药食相互作用的用药教育，以期获得更高的TTR，更低的出血风险。

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