二代酪氨酸激酶抑制剂治疗慢性粒细胞白血病的安全性

2019-08-02邹银珍孔银燕

中国药物经济学 2019年7期

邹银珍孔银燕

慢性粒细胞白血病（chronic myeloid leukemia, CML）是白血病中的一种，病因为骨髓造血干细胞克隆性增殖形成的恶性肿瘤，为临床常见慢性疾病，早期症状不明显，随着病情进展逐渐表现出乏力、食欲减退、腹部胀满、出虚汗和体重降低，进一步发展会严重威胁患者生命健康和生命质量[1-2]。随着对酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor, TKI）研究的进展和新一代药物开发，对于慢性CML可采用药物保守治疗以缓解症状。目前，临床用于CML治疗的TKI包括一代伊马替尼和二代达沙替尼、尼洛替尼等，TKI-Ⅰ制剂伊马替尼通常为治疗CML的首选药物，但部分患者应用TKI-Ⅰ制剂时会出现不能耐受情况，不良反应发生率较高，患者难以长时间持续治疗，导致患者频繁停药，影响治疗效果[3-4]。随着医疗技术发展，TKI-Ⅱ制剂达沙替尼、尼洛替尼逐渐应用于临床，相关报道显示，TKI-Ⅱ制剂在CML治疗中表现出了良好的治疗优势[5]。对于TKI-Ⅱ制剂能否取代TKI-Ⅰ制剂成为治疗CML患者的一线药物，目前已成为临床关注的重点[5]。本研究就TKI-Ⅱ制剂治疗CML患者的疗效及安全性进行分析。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2013年1月至2018年1月于广州市白云区人民医院进行治疗的CML患者109例作为研究对象。其中服用TKI-Ⅰ伊马替尼患者61例为TKI-Ⅰ组，服用TKI-Ⅱ制剂达沙替尼患者27例、尼洛替尼患者21例为TKI-Ⅱ组。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：1）符合CML诊断标准[6]，骨髓和外周血液中原始细胞均＜15%，外周血和骨髓中原始细胞加早幼粒细胞数＜30%，外周血中嗜碱粒细胞＜20%，血小板计数为≥100×109/L，无髓外白血病浸润；2）对本研究治疗药物无严重过敏反应；3）患者签署了知情同意书。排除标准：1）精神障碍；2）儿童、妊娠哺乳期。

1.3 治疗方法

TKI-Ⅰ组患者采用甲磺酸伊马替尼（Novartis Pharma，瑞士，批号：NP54238，规格：400 mg/片）口服治疗，1片/次，1次/d，于进餐时服用，中位治疗时间21（3～57）个月。TKI-Ⅱ组共48例患者，其中27例患者采用达沙替尼片（江苏正大天晴药业股份有限公司，批号：P131002A-1，规格：50 mg/片）口服治疗，每次1片，每天2次，早晚进餐时服用，1周为1个疗程，中位治疗时间16（2～48）个月；21例患者采用尼洛替尼胶囊（Novartis Pharma，瑞士，批号：EB192876，规格：200 mg/粒）口服治疗，1粒/次，3次/d，于进餐时服用，1周为1个疗程，中位治疗时间18（3～49）个月。

1.4 临床评价

比较两组患者的完全血液学缓解（complete hematological remission, CHR）、主要细胞遗传学缓解（major cytogenetic remission, MCyR）、完全细胞遗传学缓解（complete cytogenetic remission, CCyR）、主要分子学缓解率（major molecular remission rate, MMR）、5年总体生存率（OS）。CHR为外周血标本需全部符合WBC≤10×109/L、PLT＜45×109/L，外周血嗜碱性粒细胞减少＜5%，外周血中无原始细胞或早幼粒细胞，且首次达到上述标准后，至少持续28 d。CCyR是指患者的Ph+细胞阳性比例为0%。MCyR是指患者的Ph+细胞比例为0%～35%。MMR为治疗后BCR-ABL≤0.1%或BCR-ABL水平下降＞3个对数级[7]。并对患者治疗期间不良反应发生率进行统计比较，不良反应包括非血液学不良反应、血液学不良反应。血液学不良反应：Ⅰ级不良反应是指较轻微不良反应，通常无症状，且不需要对机体进行干预治疗，也不需要进行介入或药物治疗；Ⅱ级不良反应是指中等程度不良反应，通常出现临床症状，且需要在当地进行药物或其他方面的干预治疗，这类反应可能影响机体功能，但不影响日常生活与活动；Ⅲ级不良反应指较为严重的不良反应，可能造成不良后果，通常症状复杂，需要进行外科手术或住院治疗等积极的干预治疗；Ⅳ级不良反应是指可能对生命造成潜在威胁的不良反应，这类反应往往可致残，甚至导致器官损失或器官功能丧失。

表1 两组患者一般资料比较

1.5 统计学分析

2 结果

2.1 TKI-Ⅱ与TKI-Ⅰ患者治疗效果比较

TKI-Ⅱ组患者CHR、MCyR、CCyR、MMR、5年OS均高于TKI-Ⅰ组，但组间比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。见表2、图1。

图1 TKI-Ⅱ与TKI-Ⅰ患者5年OS比较

2.2 TKI-Ⅱ与TKI-Ⅰ患者不良反应发生率比较

TKI-Ⅱ组患者非血液学不良反应、Ⅲ～Ⅳ级血液学不良反应发生率略低于TKI-Ⅰ组，但组间比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。见表3。

3 讨论

达沙替尼、尼洛替尼为TKI-Ⅱ，其作用机制为通过抑制细胞信号转导而抑制肿瘤细胞的生长和增殖，促进细胞凋亡，靶向作用于BCR-ABL融合蛋白基因，并抑制BCR-ABL融合蛋白的活性，并且能够阻断BCR-ABL融合蛋白基因表达过程中依赖的信号转导途径[8-9]。Ph1染色体和BCR-ABL融合基因是CML的分子基础，当BCR-ABL融合基因出现重排异位突变等情况时，BCR-ABL基因位于22号染色体，是一个变异性很小的5.8 Kb DNA小片段，易位后22q-和9q结合部形成bcr/abl融合基因，编码一个特异的210kb蛋白质（P210），它是一种酪氨酸激酶，在肿瘤的发病中起作用，使得机体出现费城染色体，进而诱导慢性粒细胞白血病的发生。临床药动学实验证实，达沙替尼抑制BCR-ABL融合蛋白基因半抑制浓度（IC50）显著低于伊马替尼[10]，说明达沙替尼等TKI-Ⅱ相对于TKI-Ⅰ活性更高，起效更快。而通过对作用机制的进一步研究显示，TKI-Ⅱ还可以抑制除T315I外的用药过程中可引起伊马替尼耐药的BCR-ABL融合蛋白基因的突变，还可强力抑制Src家族激酶包括PDGFR、c-Kit和ephrin受体激酶，可从多种作用途径达到对CML的治疗，提高临床治疗效果，有效降低伊马替尼等TKI-Ⅰ制剂在治疗过程中出现不能耐受和无效的现象[11-13]。

CHR、MCyR、CCyR、MMR等指标均为衡量患者体内白血病疾病进展和治疗效果的重要指标，CHR、CCyR是患者长期获得生存的重要标志，而在CCyR的基础上进一步获得MMR更能准确地判断患者的治疗效果，OS为直接反映患者生存率的指标。在本研究中通过观察比较TKI-Ⅱ与TKI-Ⅰ患者治疗过程中的CHR、MCyR、CCyR、MMR、OS等指标，判断患者的治疗效果[14-15]。相比于TKI-Ⅰ患者，TKI-Ⅱ患者在治疗过程中CHR、MCyR、CCyR、MMR、OS等各项指标均高于TKI-Ⅰ组，但组间比较差异均无统计学意义，可能与患者样本数量较少有关。但也初步揭示了TKI-Ⅱ制剂对于CML患者能够获得更快、更好的治疗反应，有助于降低疾病进展的风险。在安全性指标比较中，TKI-Ⅱ治疗的患者的非血液学不良反应、Ⅲ～Ⅳ级血液学不良反应发生率略低于TKI-Ⅰ类制剂治疗患者，但组间比较差异均无统计学意义。一方面可能受患者例数较少影响，另一方面也说明相比于TKI-Ⅰ制剂其不良反应未见增加趋势。较低的不良反应发生率的原因可能是TKI-Ⅱ制剂中达沙替尼、尼洛替尼的给药剂量、治疗中位时间均明显低于伊马替尼，降低了药量在体内的蓄积并对全身其他器官组织的损伤的可能性[16]。另外，TKI-Ⅱ制剂作用于BCR-ABL融合蛋白基因的特异性更强，减少了对其他组织器官的毒性反应，降低了不良反应的发生率[17]。根据以上的分析结果，TKI-Ⅱ制剂从疗效、安全性方面的数据分析，可基本上取代TKI-Ⅰ制剂，对于CML患者发挥更好的治疗作用。但CML患者的治疗是一个长期的过程，患者的治疗成本也是影响治疗方案的一个重要因素，虽然TKI-Ⅱ制剂能够获得更快、更深入的分子学缓解效果，但治疗实际治疗过程中医师、患者也会综合权衡考虑疗效和治疗成本的关系，对于部分能够耐受TKI-Ⅰ制剂治疗的患者，仍然可优先选择TKI-Ⅰ制剂治疗。