高能聚焦超声治疗前列腺癌热强度的探讨

褚玉民 何凌峰 牛 立 王红峰 张之君 田 静 赵 莉

1.太原市中心医院超声刀（山西太原 030009）；2.山西中医学院附属医院泌尿外科；3.太原市中心医院肿瘤科

前列腺癌（PCa）是男性泌尿系统的最常见的恶性肿瘤之一，多发生于老年男性，其流行病学研究表明，其发病率正逐年增高。美国预估2018年前列腺癌新发164 690例，死亡29 430例，其发病率和病死率分别位于男性恶性肿瘤的第1和第2位，是泌尿系统发病率和死亡率最高的恶性肿瘤[1],对其治疗的各种方法虽各有长处，但均存在相应的不足，我国许多学者利用高能聚焦超声（HIFU）治疗该肿瘤的报道多次引起人们对这项无创治疗手段的兴趣。本治疗中心自2003年开始使用HIFU联合内分泌及外放射疗法治疗PCa疾病，本次从治疗的病例中筛选出52例应用HIFU联合治疗的PCa，回顾性分析治疗剂量与治疗效果的关系，探讨其应用的安全性和疗效性。

资料与方法

一、临床资料

将我院收治的应用HIFU治疗联合内分泌及外放射疗法治疗PCa患者52例分成3组，分别采用超声波焦点声强 700～900W/cm2（A 组，22 例）、900～1100W/cm2（B 组，23例）、1100W/cm2以上(C 组，7例）的热剂量进行治疗。3组患者治疗前均根据病史、临床表现、直肠指诊、尿常规、尿流率检测、超声和（或）CT/MRI检查、PSA、同位素骨扫描、前列腺活检穿刺确诊为前列腺癌并临床分期； 入选条件为 PSA＞10ng/mL，Qmax＜15mL/s，PV≤85mL；治疗前所有患者，其年龄、PSA、Qmax、PV、临床分期等一般资料差异无统计学意义（表1）。

表1 3组病例一般资料（n=52）

二、方法

（一）HIFU治疗

应用北京源德生物医学工程公司生产的FEP-BY01型高能聚焦超声肿瘤治疗机（国药管械（准）字2000第323044）。该机主要包括超声发射装置、B超定位系统、水处理装置和计算机控制系统组成。

治疗前均先肠道准备,并使膀胱充盈少量尿液，体位为前倾坐位于入脱气水中，并使会阴部皮肤与治疗腔内的脱气水充分接触，每次治疗时用机载B超观察病灶位置、大小、与周围组织关系，超声波经会阴部进入显示前列腺，治疗靶目标为整个前列腺，治疗时不需麻醉，采用点累积方式，间歇发射治疗，即点点成线，线线成面，面面成体，由发射源最深处至最浅处逐层治疗。HIFU治疗时对体弱、年迈患者需护理人员按摩下肢以促进血液循环，防止静脉血栓形成；对25例尿潴留的患者留置导尿管，余者未留置尿管，嘱咐其留尿，治疗后排尿。

治疗参数：（1）HIFU输出功率分三组：A组700W～900W/cm2；B 组 1000W～1100W/cm2；C 组 1100W/cm2以上。 （2）HIFU 单次发射时间 200ms。 （3）HIFU 每次发射间歇时间10～200ms。（4）一个焦点治疗所需发射次数50次，治疗每天一次，每次治疗1h，连续5～7d。

（二）内分泌治疗

47例患者均因拒绝手术去势而采用药物去势+抗雄激素治疗，5例手术去势+氟他胺口服

（三）外放射治疗

按HIFU治疗范围进行适行治疗，总剂量达到60～70Gy，30d 左右完成。

三、疗效观察判定指标：

不同分组治疗后24h观察尿液颜色变化。并行尿常规检查，治疗后1周、1个月、3个月、6个月、12个月、24个月和36个月分别记录治疗前后患者PSA，Qmax，PV及前列腺超声回声等进行测定，以及不同分组的安全性和副作用的分析。

四、统计学方法

结 果

一、分析与结论

不同分组治疗后均能达到PSA降低、Qmax提高、前列腺体积缩小，前列腺回声增强，但发现出现时间不同：A组患者PSA、Qmax、PV和超声回声有增强改变分别出现在3个月、3个月、24个月和1个月；B组患者PSA、Qmax、PV和超声回声有增强改变分别出现在1个月、1个月、12个月、1 周；C 组患者 PSA、Qmax、PV 和超声回声有增强改变分别出现在1个月、1个月、12个月、1周；B组和C组相同（表2）

表2 高能聚焦超声治疗后比较情况（±s）

表2 高能聚焦超声治疗后比较情况（±s）

注：2组比较 △P＜0.01 ▲P＜0.05

功率（W/cm2) 时间 PSA（ng/mL） Qmax（mL/s） PV（mL） 超声回声变化700～900（A组22例）1周 37.6±15.13 11.9±3.75 52.2±12.41 无变化1个月 35.8±13.47 12.2±3.78 52.1±12.40 稍增强3个月 21.7±8.03△ 14.0±3.26△ 52.0±12.03 明显增强6个月 13.2±4.22△ 15.2±2.76△ 51.6±11.81 增强12个月 9.2±2.61△ 17.1±2.82△ 50.4±11.64 稍增强24个月 4.0±1.31△ 18.8±2.68△ 49.3±10.33▲ 稍增强36个月 4.2±1.60△ 17.5±3.71△ 50.3±12.14 稍增强900～1100（B组23例）1周 33.4±14.83 12.2±3.36 53.1±14.20 增强1个月 20.3±7.35△ 14.7±3.28△ 53.1±14.18 明显增强3个月 10.2±2.74△ 15.6±3.31△ 52.9±14.12 增强6个月 8.1±2.51△ 17.0±3.42△ 52.3±13.42 增强12个月 4.9±2.35△ 20.4±3.27△ 49.4±10.75▲ 稍增强24个月 3.0±1.73△ 20.9±3.15△ 48.4±9.61▲ 稍增强36个月 3.5±2.01△ 19.8±3.32△ 48.9±11.32▲ 稍增强1100以上（C组7例）1周 32.3±8.21 11.3±2.41 55.1±16.11 明显增强1个月 21.7±7.57△ 15.1±2.52△ 55.0±15.91 明显增强3个月 12.1±3.33△ 16.8±2.82△ 54.9±14.74 增强6个月 7.9±2.11△ 18.2±3.01△ 53.2±13.81 增强12个月 4.7±2.69△ 20.9±2.85△ 51.6±10.52▲ 稍增强24个月 2.9±1.39△ 21.1±2.68△ 48.1±9.18▲ 稍增强36个月 3.1±1.46△ 19.9±3.02△ 48.8±10.43▲ 稍增强

二、安全性及副作用

不同分组治疗后患者A组治疗过程中2例（2/22）患者有不适感，余未出现副作用；B组患者治疗过程中5例（5/23）患者有不适感，其中有3例不能耐受经肛门给消炎痛（吲哚美辛）栓剂给药顺利完成治疗，其中3例（3//23）出现镜下血尿，48 h后尿常规检查恢复正常；C组患者治疗过程中6例（6/7）患者有不适感，其中有6例不能耐受肛门给消炎痛（吲哚美辛）栓剂给药才顺利完成治疗；5例（5/7）患者出现镜下血尿，48h后尿常规检查恢复正常。治疗后对治疗区域皮肤涂覆湿润烧伤膏。3组患者均未出现皮肤烧伤、直肠损伤、尿道狭窄、尿瘘、尿失禁等严重副作用（表3）。

表3 高能聚焦超声治疗后副作用

讨 论

我国内地PCa的发病率亦呈快速增长的趋势，文献报道在我国的发生率约为9/10万[2]。近20年来HIFU以其疗效高、创伤小、并发症少、安全性好广泛应用于临床治疗前列腺增生、PCa、肝癌、胰腺癌等。早期PCa行根治性前列腺癌切除术能够取得完全治愈，而临床上多见的进展期PCa目前广泛采用内分泌、放疗等方法联合治疗，治疗效果不尽如意，许多学者[3-5]提出PCa在内分泌和外放射治疗联合应用的同时加用PCa局部治疗的HIFU来进一步提高治疗效果。姚明华等[6]进一步阐述了PCa放射治疗后再运用HIFU对PCa进行治疗，能够显著延缓患者的癌症进展，联合应用HIFU和内分泌治疗的治疗方案能有效降低PCa患者的PSA，临床效果肯定。本文在临床上的高能聚焦超声肿瘤治疗机的主要原理是与太阳灶聚焦阳光产生巨大能量的原理类似，利用超声波的可穿透性、传导性好和可聚焦性的特点，超声波从体外分散发射到身体里边去，在发射透射过程中发生聚焦，很多超声波聚焦在一个点上形成一个大小形状相对稳定的高能量小焦斑的特点，通过超声聚焦换能器将体外的低强度超声能量透过皮肤聚焦在体内的靶区，在焦点处形成高声强区域（焦点区），经细胞与超声波相互作用在1s内使靶区组织迅速升温至60℃以上，从而使靶区蛋白质变性、靶组织凝固性坏死，基本不损伤周围正常组织达到无创性治疗目的[7]。治疗时对选择多大的功率既能达到治疗目的又无副作用困惑多年，熊六林等[8]在类人大动物模拟实验中严格在HIFU后即刻取材，发现了4种杀灭形式，即溶解、裂解、凝固与渐进死亡后形成各种坏死的超声剂量水平（W/cm2)竟相差3～5倍，其中渐进死亡指细胞受热后发生不可逆转的死亡，随着时间的延长逐渐呈现出坏死的形态，但是早期并不伴有任何形态学的改变，即使组织被加热成白色也看不到核缩、核凝现象，这种变性死亡需要的能量水平很低。实验还显示HIFU所致组织细胞的凋亡形式与焦点的热剂量和发射方式有关，中低的热剂量和间断短时间可使细胞死亡主要是凝固性坏死和变性坏死，而过高的热剂量会对组织细胞产生裂解坏死和溶解坏死，瞬间对组织结构造成极大的破坏，在临床应用中应尽量避免，否则容易导致大出血和空腔脏器穿孔等严重的并发症；还有学者[9]认为，虽然高功率可以发挥其高热效应，应避免高功率产生过多的空化效应对前列腺及其周围组织的不必要损伤，而加剧患者的痛苦，选择以热效应为主的治疗功率不超过1100W/cm2较为合适。现从中筛选出52例应用HIFU治疗的PCa病例进行分析研究：发现热剂量900W～1100W/cm2与1100W/cm2以上的治疗效果比较没有统计学差异。因此FEP-BY01治疗机热剂量900W～1100W/cm2治疗时在较短时间就可以达到较佳的治疗效果，与PCa最相关的指标PSA明显下降，与之相应的排尿困难、夜尿增多、尿不尽等症状也得到显著缓解，从而使患者总体生活质量明显改善;治疗热剂量在1100W/cm2以上的更高热剂量时，虽可达到明显的治疗效果但治疗过程中患者大多数明显出现不适感，较难忍受，给患者带来不必要的痛苦，甚至还有可能给患者造成较严重的损伤。

许多学者较早就提出组织发生凝固坏死之后，组织的超声回声强度会明显增强，而在HIFU疗效判断影像变化中超声影像变化因能较好的反映病灶的组织病理变化，又以其准确、可靠、实用、经济、方便等特点，成为目前最常用的HIFU治疗实时监控和疗效评价的主要手段之一[10，11]。本篇HIFU治疗后前列腺回声均呈增强改变，尤其B组和C组明显先于A组出现。另有些学者[12～14]研究表明热疗不仅在于高热直接杀伤肿瘤细胞，更重要是能激活机体的免疫功能，促进肿瘤组织内源性或外源性自然杀伤细胞数量增加，诱导细胞凋亡，从而抑制肿瘤的生长和转移，增强外放射治疗的敏感性，协助放疗杀瘤。本文有部分患者因尿潴留治疗过程中行硅胶尿管，硅胶尿管与前列腺组织形成强回声，便于精确定位和起到固化减压作用，尿管吸收超声波，把之转变为热能，还能使尿道后方的前列腺组织能量的反射增强，使尿管周围的温度增加，使术后尿道周围的腺体首先坏死脱落，也会有助于提高治疗效果。

在对HIFU治疗进行长时间统计分析，结果还发现36个月各指标均有不同程度的向原水平靠近，本研究经过临床分析，由于前列腺结石、前列腺中叶体积明显增大，骨盆对超声聚焦阻挡影响了治疗，某些治疗域温度不够导致治疗不完全，这也是在对PCa治疗过程中应该注意和避免的方面。但HIFU在治疗PCa有其独特的优势，其无需麻醉，无明显并发症，短期症状及指标改善明显，提高机体免疫功能，可重复治疗，因而受到广泛应用。虽然HIFU的治疗作用已被越来越多的实验和临床实践所证实，但由于体外测温技术或无创测温手段的缺失，焦点处的温度与发射功率的关系没有明确的数据，因此无创测温实时监测仍是HIFU研究的重点和难点。

本研究52例PCa接受HIFU治疗的患者均未发生皮肤烧伤、直肠损伤、尿道狭窄、尿瘘、尿失禁等严重的副作用。