功能化分子筛催化氮杂环丙烷与异硫氰酸酯[3+2]环加成反应的研究

任 鸿，盛丽丽

（1.浙江省疾病预防控制中心，浙江 杭州 310051；2.浙江省安全生产科学研究院，浙江 杭州 310012）

0 引言

氮杂环丙烷类化合物由于其具有较高的环张力，因而在有机合成中，基于氮杂环丙烷开环的反应应用非常广泛[1]。氮杂环丙烷与聚集双键化合物如异氰酸酯和硫异氰酸酯的[3+2]环加成反应，可以得到一系列功能化的五元杂环，对于生物化学及药物化学都有非常广泛的应用。经过多年研究，一系列催化体系被开发并应用于该反应上，比如 Pd[2]、Ni[3]、HBF4[4]、PBu3[5]、NaI[6]和 Ph4Sb-Br[7]等。然而这些反应体系多数需要在惰性气体的保护下进行，同时上述反应多为均相催化体系，反应后处理较为繁琐。

分子筛因其具有独特的孔结构，以及不挥发性、高稳定性、与产物分离简便等优点，被广泛应用于酸催化反应中。因此，我们希望将其特性应用到氮杂环丙烷的环加成反应中，以担载杂多酸的固体酸做催化剂，进一步提高其催化活性，并能多次重复利用，如图1所示。

图1 SBA-15-PW催化氮杂环丙烷与硫异氰酸酯的反应Fig.1 Reaction of aziridines with isothiocyanates catalysted by SBA-15-PW

1 氮杂环丙烷的合成

一般而言，氮杂环丙烷的合成途径主要有以下途径，首先，氮宾对烯烃的加成；其次，卡宾或叶立德试剂对亚胺的加成；还有就是1，2-氨基醇或1，2-卤代氨基等邻氨基化合物的环化反应。如图2所示。我们主要采用前两种方法，即氮宾对烯烃的加成以及卡宾对亚胺的加成反应，合成了一系列氮杂环丙烷。

图2 氮杂环丙烷的合成途径Fig 2 Methodologies of Synthesis of Aziridines

1.1 实验试剂

甲胺水溶液（25%～28%）（上海化学试剂采购供应五联化工厂）；正丙胺、异丙胺、环己胺、苄胺、苯乙烯、溴（上海凌峰化学试剂有限公司）；4-氯苯乙烯、4-甲基苯乙烯（阿拉丁试剂（上海）有限公司）。

1.2 检测方法

Thermo Trace GC Ultra气相色谱仪，色谱柱:HP-5，30 m×0．32 mm×0．25 μm；柱温:80 ℃保持2 min，20℃/min程序升温至280℃，保持10 min；载气流速:1．0 mL/min，分流比 30 ∶1。

Thermo Trace ISQ气质联用仪，色谱柱:TG-5MS 毛细管柱，60 m×0．25 mm×0．25 μm； 柱温:80℃保持2 min，20℃/min程序升温至250℃，保持 10 min；载气流速:1．0 mL/min，分流比 30 ∶1；质谱条件:传输线温度250℃，离子源温度200℃；EI离子化方式；电子能量70 ev；质荷比范围 35～450。

1.3 氮杂环丙烷的制备

1．3．1 溴化二甲基溴化硫（S1）的合成

将二甲硫醚（12．4 g，0．2 moL）溶于 40 mL 干燥二氯甲烷后，加入到150 mL夹套瓶中，冷浴控制体系温度在0℃左右。同时将溴 （32．0 g，0．2 mmoL）溶于40 mL干燥二氯甲烷中，在30 min内缓慢滴加到夹套瓶中。在滴加过程中产生黄色固体。滴加结束后，搅拌30 min。停止反应，过滤，用乙醚洗涤数次并干燥，得到黄色固体即为溴化二甲基溴化硫S1。

1．3．2 溴化苯乙烯锍（S2）的合成

在 0℃下，将中间体化合物 S2（35．56 g，160 mmol）溶于含160 mL CH3CN的夹套瓶中。缓慢滴加烯烃（160 mmol），逐步产生白色固体。滴加结束时后，继续搅拌10 min。停止反应后，过滤得到白色固体，干燥。

1．3．3 氮杂环丙烷1 a-1 h的合成

称取溴化苯乙烯锍（10 mmol）加入到50 mL圆底烧瓶中，同时加入20 mL蒸馏水，在室温下搅拌。缓慢滴加溶于水中的胺 （20～50 mmol），滴加结束后搅拌过夜。反应结束后，在反应液中加入20 mL饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取 （3×20 mL），再用无水硫酸镁干燥30 min。干燥结束后，抽滤得到滤液，旋转蒸发除去溶剂后，以石油醚为洗脱剂，经碱性氧化铝层析，分离纯化得到目标产物。

2 分子筛催化氮杂环丙烷[3+2]反应的研究

我们首先以1-丙基-2-苯基氮杂环丙烷与乙基异硫氰酸酯的[3+2]环加成反应为模型筛选反应条件，最终选择甲苯为反应溶剂，在回流条件下，考察了合成的带有不同取代基的氮杂环丙烷以及异硫氰酸酯，在固体酸催化剂SBA-15-PW催化作用下合成四氢噻唑类化合物。

2.1 实验部分

2．1．1 检测方法及仪器

Thermo Trace GC Ultra气相色谱仪，色谱柱:HP-5，30 m×0．32 mm×0．25 μm；柱温:80 ℃保持3 min，20℃/min程序升温至280℃，保持10 min；载气流速:1．0 mL/min，分流比 30 ∶1。

2．1．2 实验步骤

2．1．2．1 底物拓展实验步骤

依次称取氮杂环丙烷（1 mmol），异硫氰酸酯（1 mmol），催化剂（0.1 g），甲苯（5 mL）加入到25 mL双口烧瓶中。在125℃油浴中回流反应。反应结束后，抽滤，并用甲苯洗涤。收集滤液，旋转蒸发除去溶剂后，以石油醚与乙酸乙酯为洗脱剂，经硅胶柱层析，分离纯化得到目标产物。

2.1.2.2 催化剂重复性实验

在25 mL双口烧瓶中，加入N-丙基亚腚（1 mmol，0.16 g），乙 基 异 硫 氰 酸 酯 （1 mmol，0.09 g），SBA-15-PW（0.1 g），甲苯（5 mL），在125℃下回流反应。反应结束后，过滤，用甲苯洗涤数次。将过滤得到的分子筛在红外灯下烘干至质量不再减少，用以循环使用。滤液通过气相内标法检测目标产物含量。

2.2 结果与讨论

2.2.1 底物拓展实验

按照上述优化条件，考察了先前合成的带有不同取代基的氮杂环丙烷在固体酸HPA/SBA-15催化下，与异硫氰酸酯进行[3+2]环加成反应，结果见表1。

表1 底物拓展结果Tab1 Scope of cycloaddition reaction

该催化剂对反应底物适用性较广，不论是脂肪族或者是芳香族异硫氰酸酯，都有较好的收率。同时当芳香族异硫氰酸酯其苯环上为吸电子基（Entry 6，Entry 7，Entry 8，表 1）时，能促进该反应的进行，并且有不错的收率；而供电子基的存在则会阻碍该反应的进行，其反应时间大大增加，需 15 h（Entry 9，表 1）。 而异硫氰酸酯取代基的位阻效益也较为明显，当环己基异硫氰酸酯与氮杂环丙烷进行环加成反应时，反应收率明显降低，只有77%，同时反应时间也有所增加。而氮杂环丙烷氮原子上取代基为烷基时，反应都能较好地进行，能够得到82%以上的收率。同时，氮杂环丙烷2位苯环上有取代基，比如4-Cl，或者4-Me时，反应收率也能达到89%和87%，如表1，Entry 15，Entry 16。

2.2.2 SBA-15-PW的循环使用

由于SBA-15-PW在催化反应后容易回收，本论文以1-丙基-2-苯基氮杂环丙烷与乙基异硫氰酸酯的[3+2]环加成反应为模型，研究SBA-15-PW重复使用情况，以降低反应成本。在反应之后的催化剂经过滤分离得到后，只需将其烘干即可投入下一次反应。反应结果如表2所示。

由表2可以看出在，SBA-15-PW可以重复利用5次以上，在5次重复性实验中，该催化剂都能催化底物完全转化。虽然反应时间有所增加，反应收率也稍有降低，但并不明显。由此证明，SBA-15-PW在催化氮杂环丙烷的与异硫氰酸酯的反应中具有稳定性好，不易中毒，使用寿命长等优点。

表2 催化剂回收利用实验结果Tab.2 The result of reusability study

3 总结

本文在总结文献的基础上，研究了功能化分子筛对氮杂环丙烷与异硫氰酸酯的[3+2]环加成反应的催化效果。该方法条件温和，能有效的制备含氮五元杂环，并且不论是脂肪族或者是芳香族异硫氰酸酯，该方法都能得到较高的收率，对于卤代的苯异硫氰酸酯和贫电子的4-三氟甲基，4-氰基苯异硫氰酸酯也有不错的收率。

但是，该方法也有一些局限之处，比如环己基异硫氰酸酯等含较大基团的参与反应时，具有明显的位阻效应等。希望未来能通过在分子筛上担载不同杂多酸，提高催化效应，降低反应温度；提高对2位脂肪族取代的氮杂环丙烷的适用性。