大脑中动脉重度狭窄或闭塞患者侧支循环与梗死病灶类型及脑灌注的相关研究

张铭思 黎红华 骆文静 崔敏 林琅 武强

我国非心源性卒中患者中，颅内大动脉闭塞性疾病的患病率高达46.6%，其中大脑中动脉(MCA)闭塞或重度狭窄率最高[1]。MCA发生严重狭窄或闭塞后，易导致脑灌注下降而引起缺血性脑血管事件。然而，不同MCA重度狭窄或闭塞的患者是否发生缺血性卒中以及梗死部位和面积均有很大差异，且脑灌注成像检查中发现脑灌注表现不相同。侧支循环可通过维持脑灌注而对MCA严重狭窄或闭塞后脑缺血起保护作用。脑血流灌注是直接体现脑组织血供的指标。本研究采用320排CT血管成像(CTA)联合CT灌注(CT perfusion,CTP)成像及头部MRI检查，探讨不同侧支循环状况对单侧MCA重度狭窄或闭塞患者梗死病灶类型的影响，及分析不同侧支循环间脑灌注状态的差异。

1 对象与方法

1.1 对象

回顾性连续纳入2013年1月至2018年6月于解放军中部战区总医院神经内科住院并经头部320排CTA检查诊断单侧MCA重度狭窄或闭塞患者144例，其中男103例，女41例；年龄32～84岁，平均(59±11)岁；MCA闭塞患者69例，重度狭窄75例；有高血压病史118例，糖尿病史46例，高脂血症50例，高尿酸血症16例，吸烟史78例，饮酒史46例，家族卒中史19例。病程3 h～8年(1例反复短暂性脑缺血发作患者)，病程中位数为4.5 d。主要临床表现为头晕(22例)、头痛(5例)、意识障碍(6例)或不同程度的局灶性神经功能缺损症状，如言语障碍(49例)、偏盲(3例)、偏瘫(95例)、偏身感觉减退(18例)、记忆减退(2例)等。按常规诊疗程序，所有患者入院后3 d内完成头部MRI+MR血管成像(MRA)筛查，根据颅内血管病变情况，于1周内进一步完善CTA+CTP检查。本研究方案经本院伦理委员会审核批准。高血压病、糖尿病、高脂血症、高尿酸血症等诊断标准分别参照《中国高血压防治指南(2010版)》《中国2型糖尿病防治指南(2010版)》《中国成人血脂异常防治指南》《高尿酸血症和痛风治疗的中国专家共识》[2-5]。吸烟史定义为平均每天吸烟5支以上，连续1年以上。饮酒史：每天饮用白酒50 g及以上，连续1年以上[6]。

纳入标准：单侧动脉粥样硬化性MCA重度狭窄或闭塞患者。脑动脉粥样硬化诊断标准参考《脑动脉粥样硬化筛查与诊断规范》(2014版)——北京市综合医院(二级及三级医疗机构)适用[7]。根据患者病史、实验室检查、影像学检查及动态心电图结果排除：(1)心源性脑栓塞；(2)其他原因导致的血管改变，如Moyamoya病、动脉畸形、大动脉炎或其他免疫性血管炎、动脉夹层等；(3)双侧MCA重度狭窄或闭塞者；(4)对比剂过敏者等。

1.2 方法

1.2.1影像检查方法：头部MRI检查使用GE Signa HDXT 1.5 T超导磁共振扫描仪( GE公司，美国),扫描序列包括头部MRI平扫(T1加权成像、T2加权成像)、扩散加权成像(DWI)等。

CTA+CTP检查：采用320排容积CT(Toshiba Aquilion ONE，日本东芝公司) 扫描仪器，覆盖范围颅底至颅顶，使用双筒高压注射器(Empower 9900P型，E-Z-EM公司，美国)经肘静脉注射非离子型对比剂(碘氟醇，320 g/L)50 ml，注射速率均为 4.5～6.0 ml/s。时间序列为：延迟7 s容积扫描；11 s动脉期间隔扫描，间隔时间为2 s；35～60 s静脉期间隔扫描，间隔时间为5 s；扫描参数为80 kV、125 mA。另外，注射对比剂前加扫容积平扫图像，扫描参数为120 kV、200 mA；动态扫描结束加扫延迟期容积图像，扫描参数同平扫。原始数据经减影后导入Vitrea Fx分析软件进行后处理，由软件自动生成头部CT平扫、动态CTA、CT-DSA、CTP等图像。分析软件自动计算达峰时间(time to peak,TTP)、脑血容量 (cerebral blood volume,CBV)、平均通过时间 (mean transit time,MTT)、脑血流量 (cerebral blood flow,CBF)等脑灌注参数值，并根据灌注状态自动形成伪彩色灌注图像。所有神经影像图像由2名有经验的放射科或神经科医师共同阅片。

1.2.2脑血管狭窄程度计算方法：通过CTA计算病变动脉狭窄程度，MCA狭窄程度的计算及狭窄程度的分级参照文献[8]内的评估标准，即狭窄率=(1-Ds/Dn)×100%(Ds为MCA最狭窄处的血管管径，Dn为正常处血管管径，正常管径首选狭窄近心端正常MCA管径)。狭窄程度分为轻度狭窄(狭窄率<50%)、中度狭窄(狭窄率50%～70%)、重度狭窄(狭窄率>70%～99%)和闭塞(狭窄率100%)。

1.2.3侧支循环分组：分组参考Tan等[9]报道的方法，根据CTA系列图像(包括CTA血管重组图像、动态CT-DSA图像)，对比观察患侧及健侧MCA供血区远端侧支血管填充情况，0级：无侧支血流；1级：侧支血流充填范围 50%；2级：侧支血流充填范围>50%～<100%；3级：侧支血流充填范围等同于或超过对侧相应区域。如患侧与健侧之比≤50%，为侧支减少组，>50%为侧支良好组。

1.2.4脑梗死病灶类型：参照以往研究[10]及结合本组研究对象情况，根据DWI所示病变侧MCA供血区的梗死灶部位、类型及分布将脑梗死分为：穿支动脉梗死(perforating artery infarct,PAI)、皮质支动脉梗死(pial infarct，PI)、大面积梗死(large territory infarct,LTI)、分水岭梗死(border-zone infarct,BZI)。多发性脑梗死(multiple infarcts,MI)定义为上述两个或以上的动脉供血区域在DWI上出现多个非连续性高信号灶。BZI包括皮质型BZI (cortical BZI ,CBZI)、皮质下型BZI (internal BZI,IBZI)及混合型BZI (mixed-type BZI,MT；CBZI合并IBZI)。

1.2.5脑灌注参数采集：在双侧基底节、放射冠区及半卵圆中心层面，选择TTP对比显著的MCA供血区皮质作为感兴趣区，采用人工手动勾勒方法确定，尽量避开梗死区、大血管及钙化灶，读取患侧与健侧镜像区的各项脑灌注参数值(CBV、CBF、MTT、TTP)，计算各参数均值，以及各参数的患健比(患侧/健侧，rCBV、rCBF、rTTP、rMTT)。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 两组患者一般资料的比较

侧支减少组患者77例，侧支良好组患者67例。侧支减少组患者男性比例明显高于侧支良好组，差异有统计学意义(P<0.05)，其他因素组间差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表1。

2.2 MCA重度狭窄或闭塞患者不同侧支循环及血管狭窄程度与梗死病灶类型分布

144例MCA重度狭窄或闭塞患者中，不同梗死类型发生情况如下：PAI 18例，PI 11例，LTI 18例，CBZI 13例，IBZI 32例，MT 13例，MI 17例，无梗死灶 22例(其中短暂性脑缺血发作14例)。侧支良好组中无梗死灶患者比例最高，LTI比例最低；侧支减少组中IBZI发生比例最高，PI比例最低，两组间不同梗死病灶类型分布差异有统计学意义(χ2=27.713，P<0.01)。MCA不同狭窄程度患者间各病灶类型的分布差异无统计学意义(χ2=6.559，P=0.476)。见表2，3。

表1 两组单侧大脑中动脉重度狭窄或闭塞患者一般资料比较

组别例数高脂血症[例(%)]冠心病[例(%)]高尿酸血症[例(%)]吸烟史[例(%)]饮酒史[例(%)]家族卒中史[例(%)]侧支减少组7725(32.5)9(11.7)11(14.3)47(61.0)30(39.0)10(13.0)侧支良好组6725(37.3)7(10.4)5(7.5)31(46.3)16(23.9)9(13.4)检验值0.371a0.056a3.148a3.148a3.748a0.006aP值0.542a0.813a0.194a0.076a0.053a0.937a

注：a为χ2值，b为t值，c为Z值

表2 两组单侧大脑中动脉重度狭窄或闭塞患者不同侧支循环间梗死病灶类型分布[例(%)]

注：PAI为穿支动脉梗死，PI为皮质支动脉梗死，LTI为大面积梗死，BZI为分水岭梗死，CBZI为皮质型分水岭梗死，IBZI为皮质下型分水岭梗死，MT为混合型分水岭梗死，MI为多发性脑梗死

表3 单侧大脑中动脉重度狭窄或闭塞患者不同血管状况间梗死病灶类型分布[例(%)]

注：PAI为穿支动脉梗死，PI为皮质支动脉梗死，LTI为大面积梗死，BZI为分水岭梗死，CBZI为皮质型分水岭梗死，IBZI为皮质下型分水岭梗死，MT为混合型分水岭梗死，MI为多发性脑梗死

2.3 侧支循环与脑灌注

MCA重度狭窄或闭塞患者不同侧支循环患者健侧与患侧各脑灌注参数对比，侧支良好患者患侧CBV明显高于健侧，患侧TTP、MTT均较健侧明显延长，差异均有统计学意义(均P<0.05)；侧支减少组患侧TTP较健侧明显延长，患侧MTT较健侧明显缩短，CBF明显高于健侧，差异均有统计学意义(均P<0.01) 。不同侧支循环患者各脑灌注参数相比，侧支良好组rCBV、rMTT高于侧支减少组，rTTP、rCBF低于侧支减少组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表4～6。

表4 侧支良好组67例单侧大脑中动脉重度狭窄或闭塞患者患侧与健侧脑灌注参数比较

注：CBV为脑血容量，CBF为脑血流量，TTP为达峰时间，MTT为平均通过时间

表5 侧支减少组77例单侧大脑中动脉重度狭窄或闭塞患者患侧与健侧脑灌注参数比较

注：CBV为脑血容量，CBF为脑血流量，TTP为达峰时间，MTT为平均通过时间

表6 不同侧支循环大脑中动脉重度狭窄或闭塞患者脑灌注参数比较

注：rCBV为脑血容量的患健比，rCBF为脑血流量的患健比，rTTP为达峰时间的患健比，rMTT为平均通过时间的患健比；A组为侧支良好组，B组为侧支减少组

3 讨论

MCA狭窄或闭塞后侧支代偿方式与颈内动脉狭窄闭塞不同，其代偿供血动脉主要包括颅外动脉(面动脉、上颌动脉、脑膜中动脉)、颅内软脑膜侧支及新生血管等，其中软脑膜侧支是最为重要的代偿途径。软脑膜侧支主要包括大脑前动脉与MCA、MCA与大脑后动脉及大脑前动脉与大脑后动脉间的血管网。相关研究表明，软脑膜侧支血管重组主要有以下两过程：一是血管再生，由于动脉闭塞后缺氧引起一系列信号的改变，诱导内皮细胞通过发芽的形式形成毛细血管网。二是动脉生成，即在狭窄或血管闭塞后由流体剪切应力触发的新血管的诱导发展。一旦发生血流动力学相关的大动脉狭窄或闭塞，预先存在的小动脉通过连接高灌注和低灌注区域重新分配血流，增加小动脉中的剪切应力以促进侧支血管的发展形成[11-12]。侧支循环的脑缺血保护作用明确，与脑梗死后病灶体积、溶栓后出血、早期神经功能恢复及远期预后有密切关系[13]。但MCA重度狭窄或闭塞后侧支循环对病灶类型及脑灌注影响的相关研究少见。

本研究两组患者年龄、病程、高血压病、糖尿病、高脂血症、吸烟史、饮酒史等常见心脑血管病危险因素差异均无统计学意义，但侧支减少组中男性比例显著高于侧支良好组，这可能与男性患者更容易合并多项危险因素(如常见高血压病、高脂血症合并长期吸烟、饮酒史等)，使得心脑血管的损害更严重，影响软脑膜侧支循环的建立及开放。在两组脑梗死病灶类型的对比中，侧支良好组以无梗死灶及PAI为主要类型，而侧支减少组IBZI与LTI的发生率较高。提示侧支循环对预防大动脉严重狭窄或闭塞后脑梗死的发生有重要作用。侧支良好组中PAI有较高的发生率，主要原因与软脑膜侧支循环的解剖特点有关。软脑膜侧支主要对MCA皮质供血区代偿供血，对基底核区的代偿能力较差，因此，即使有良好的软脑膜侧支，当穿支动脉闭塞后，仍不能完全代偿性维持深部脑白质及基底核区的灌注而发生梗死，但此时梗死范围相对小。以往研究表示，IBZI与MCA严重狭窄或闭塞后血流动力学障碍密切相关[14]。内分水岭区系大脑中动脉皮质支与深支的边缘带，处于供血系统的末端，脑的灌注压明显降低时，此边缘带容易发生缺血改变，造成局部血流动力学障碍及栓子清除能力下降，从而导致IBZI。而侧支循环对维持颅内大动脉严重狭窄或闭塞后脑血流灌注稳定具有重要的作用。MCA重度狭窄或闭塞后软脑膜侧支循环代偿不足时，内分水岭区脑组织灌注更为脆弱，更易于该区域发生梗死。本组资料中，侧支良好组患者LTI的发生率较低,与MCA主干段闭塞时，侧支循环代偿程度越高，梗死范围越小的观点相符。综上，侧支循环的代偿程度对MCA重度狭窄或闭塞患者发生不同脑梗死病灶类型有重要的影响。

在脑灌注方面，侧支良好组主要表现为患侧CBV增加，TTP、MTT延长，侧支减少组则是患侧CBF增加，TTP延长，MTT缩短。两组患者患侧TTP均为延长，但侧支减少组延长程度较侧支良好组明显(rTTP：侧支良好组<侧支减少组，P<0.05)，且伴有CBV的下降，而侧支良好组患者可见患侧CBV的代偿性升高。相关研究表示，320排CT脑灌注成像中，CBV、TTP是评估血流动力学受损、脑血管储备能力的指标[15-16]，提示在MCA重度狭窄或闭塞后侧支循环不良时，相应供血区的脑灌注明显受损，而良好的侧支循环可维持正常的脑组织血供及改善脑血管储备能力。在缺血情况下，MTT一般表现为不同程度的延长，CBF可出现代偿性轻度增高或失代偿时下降的表现。MTT是指血液流经血管结构如动脉、毛细血管、静脉窦、静脉,所经过的路径不同,其通过时间也不同,主要反映的是对比剂通过毛细血管的时间[17]。本组资料中侧支减少组患侧MTT缩短、CBF增加。通过观察本组研究对象的灌注资料，发现这种现象在LTI的梗死核心或梗死周围出现频率较高，且常伴有患侧CBV的下降。导致的原因可能为单侧MCA严重狭窄或闭塞后，主干血供严重减少，缺乏侧支代偿，导致MCA供血区的血流灌注锐减，以致通过毛细血管的对比剂减少，且在严重组织低灌注情况下，脑组织代谢产物的堆积使脑血管代偿性扩张，从而减低了微循环阻力，最终引起对比剂通过毛细血管的时间缩短。由于CBF是根据中心容积定律(即CBF=CBV/MTT) 计算所得，当CBV下降不明显时，MTT明显缩短可致CBF假性增加。因此当出现患侧CBV下降、TTP明显延长并伴有MTT缩短及CBF正常或增加时，可能提示着更为严重的灌注损伤状态，同时也是缺乏侧支循环代偿的一个标志。因此，良好的侧支循环可减少MCA重度狭窄或闭塞后的血流动力学的损害及改善脑组织灌注。

本研究中存在不足之处，首先，本研究为单中心回顾性研究，患者行相关检查的时间点未严格控制；其次，本研究中主要通过多模式CTA观察软脑膜侧支血管情况，未能更进一步观察新生小血管的改变；再次，采集灌注参数时为人工勾勒的感兴趣区，目前尚无统一方法，所采集的灌注参数仅能反映MCA供血区整体的情况，大部分患者未在皮质或白质区分别采集灌注参数，未能分别探究侧支循环对皮质和白质区域的影响。以上因素可能会对研究结果产生一定偏倚。因此，未来的研究仍需更为严格、科学的设计及适当增加样本量，以及期待有更精细的脑血管检查仪器的应用，使得研究结果更为可信。

总之，采用320排CTA+CTP检查来分析侧支循环对脑梗死类型及脑灌注的影响，对深入探讨MCA重度狭窄或闭塞患者不同梗死病灶类型的发生机制有重要意义。在今后对于该类高危人群的治疗，除给予规范的卒中二级预防治疗外，仍需要对改善侧支循环的药物进行开发及应用，从而进一步降低高危人群缺血性卒中的复发或减少梗死范围。