舒更葡糖钠与新斯的明逆转肠道肿瘤术罗库溴铵肌松作用的临床研究

王瑞娟,张子银,梁雨晴

随着腹腔镜技术的成熟及腹腔镜辅助结直肠癌根治术优越性的体现，很多结直肠癌根治术都是在腹腔镜辅助下完成的，腹腔镜技术需建立CO2气腹，CO2气腹可发生高碳酸血症、对腹腔肌群的损伤导致术后酸痛、皮下气肿等并发症[1]。有研究表明，术中维持深度肌松(PTC1～2)可以在较低的气腹压力下为手术医师提供更广阔的手术视野，更充足的操作空间，减少气腹压力对腹腔肌群的损伤，减少并发症[2-3]。维持深度肌松需使用更多的肌松药，肌松药的用量增多会造成恢复时间延长，从而造成肌松残余比例的增加。肌松药最严重的并发症是由肌松残余作用引起[4-5]，进行肌松拮抗可以解除肌松残余的顾虑。目前国内对舒更葡糖钠的研究还较少，本文主要对比舒更葡糖钠与新斯的明逆转罗库溴铵肌松的效果和对血流动力学的影响，从而为临床用药提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

经医院伦理委员会和患者或其家属同意，选择2018年6月至2018年12月择期行腹腔镜辅助肠道肿瘤根治术的患者20例，男11例，女9例，年龄18～65岁，体重46～74 kg，ASA分级Ⅰ-Ⅱ级，体质指数(Body Mass Index，BMI)18.5～28 kg/m2，随机分为舒更葡糖钠(S)、新斯的明(N)两组，每组10例。排除标准：术前肝肾功能障碍，神经肌肉疾病，术前2周内使用过托瑞米芬、夫西地酸、雌激素或孕激素的口服避孕药。

1.2 麻醉方法

患者术前禁固体食物6～8 h，禁饮2 h，术前在病房行有锁骨上或右颈内静脉穿刺置管。入室后监测心电图、脉搏氧饱和度、呼吸频率、腋窝温度、脑电双频指数(bispectral index，BIS)、局麻下行桡动脉穿刺置管并监测有创动脉血压。予盐酸戊乙奎醚(成都力思特制药股份有限公司，产品批号：181008)0.01 mg/kg、咪达唑仑(江苏恩华药业股份有限公司，产品批号：20180409)0.05 mg/kg静注。以丙泊酚(Corden Pharma S.P.A. 产品批号：PJ398)血浆靶浓度3 μg/mL，瑞芬太尼(宜昌人福药业有限责任公司，产品批号：80A11101)效应室浓度2 ng/mL持续输注麻醉诱导。当BIS降到45～60的范围内，连接好肌松监测装置(TOF-Watch SX Monitor如图1)，频率为50Hz强直刺激，联接肌松监测的手臂外展固定于托手板上，拇指安装位移传感器并置于专用固定架上，其余四指用胶布妥善固定，之后行CAL2定标，T1维持在100±10%稳定3 min后连续监测TOF，频率为2Hz，时间间隔为15 s。开始肌松监测后静脉注射罗库溴铵0.9 mg/kg(3倍ED95)，瑞芬太尼效应室浓度调到4.5 ng/mL，待T1为0时进行气管插管，行机械通气，调节潮气量和呼吸频率，维持PETCO2于35～40 mmHg。插管后在超声引导下行双侧腹横肌平面阻滞。术中持续使用TOF监测肌松，当T1为0时，每隔6分钟进行PTC检测[2]。当PTC=1时，开始泵注罗库溴铵，初始速率为0.6 mg ·kg-1· h-1，并根据肌松监测结果调整泵注速率(每隔6分钟监测1次PTC,当PTC≥3时，速率上调10%；当PTC=0时，速率下调10%)，使术中肌松深度一直维持在PTC=1或2。术中维持室温 23～25 ℃,使用保温毯或输入加温液体等措施保持腋窝温度36～37 ℃；术中调整丙泊酚靶浓度，维持BIS值在45～60，根据心率、血压、手术刺激强度等调控瑞芬太尼效应室浓度。气腹结束开始关腹时停止罗库溴铵的泵注，当肌松监测T2出现时，S组静脉注射舒更葡糖钠2 mg/kg，N组静脉注射新斯的明0.04 mg/kg+阿托品0.02 mg/kg，手术结束前10分钟停止丙泊酚的输注，手术结束时停止瑞芬太尼的输注，达到拔管指征时拔除气管导管，吸空气10分钟无低氧血症送复苏室继续观察，达到出复苏室标准后送回病房。患者从复苏室转入普通病房的基本标准：①意识完全清醒；②能维持气道通畅、气道保护性反射恢复，呼吸和氧合恢复至术前基础水平；③循环平稳，没有不明原因的心律不齐或严重出血。心排出量能保证充分的外周灌注；④疼痛和术后恶心呕吐得到控制，并有转出PACU后的镇痛措施；⑤体温在正常范围内；⑥患者在PACU停留时间不应少于30分钟[6-8]。

1.3 观察指标

记录患者基础血压的平均动脉压、心率，注射肌松拮抗药前1分钟、后1分钟、后5分钟的平均动脉压(Mean Arterial blood Pressure，MAP)、心率(Heart rate，HR)，罗库溴铵泵注时间，使用肌松拮抗药到TOFr比值恢复到0.9的时间。

1.4 统计分析

2 结果

2.1 两组患者肌松恢复时间的比较

两组患者罗库溴铵泵注时间的比较差异无统计学意义，但是肌松恢复时间S组明显快于N组(均P<0.05)，见表1。

图1 肌松监测仪TOF-Watch SX

组别罗库溴铵泵注时间肌松恢复时间S组177.4±48.11.9±0.6∗N组172.3±43.617.8±7.5t值0.2486.683P值0.8070.000

注：与N组比较，*P<0.05

2.2 两组患者血压的比较

两组患者基础血压和给药前血压比较差异无统计学意义，N组给药后1分钟、5分钟的平均动脉压明显高于给药前1分钟和S组(均P<0.05)，见表2。

2.3 两组患者心率的比较

两组患者基础心率、给药前心率比较差异无统计学意义，N组给药后1分钟、5分钟的心率明显高于给药前1分钟和S组(均P<0.05),见表3。

表2 两组患者血压比较

注：*：与S组给药后1分钟相比，#：与S组给药后5分钟相比，P<0.05; a：与N组给药前比较△P<0.05

表3 两组患者心率比较(次/分，

注：*：与S组给药后1分钟相比，#：与S组给药后5分钟相比，P<0.05; a：与N组给药前比较△P<0.05

3 讨论

结直肠癌是消化系统中常见的一种恶性肿瘤，好发于直肠、直肠乙状结肠交界部位的恶性肿瘤，也易发于升结肠与降结肠内，手术是结直肠癌治疗最有效的方式，腹腔镜手术具有创伤小、术后恢复快且痛苦小等特点而被广泛应用[9-10]。加速康复外科(ERAS：Enhanced Recovery After Surgery)由丹麦麻醉科医师Kehlet于1997年首次提出，即通过基于循证医学证据的一系列围术期优化处理措施，减少手术创伤与应激，减轻术后疼痛，促进患者早期进食及活动，缩短术后恢复时间[11]。目前，ERAS已广泛应用于结直肠外科，国际上发布了择期结直肠手术ERAS指南或专家共识，要求腹腔镜结直肠手术中维持深肌松、低气腹压，这样可以减少气腹相关的并发症[12]，罗库溴铵是一中时效甾类非去极化肌松药，具有起效快，无明显心血管反应等优点而广泛应用于临床[13]，有研究表明，罗库溴铵在深肌松到TOFr恢复到0.9的时间长达172.4分钟[14]，肌松残余可导致严重的并发症，进行肌松拮抗是必要的措施。逆转罗库溴铵的肌松作用现有2种药可用，一类为胆碱酯酶抑制：新斯的明，它可抑制乙酰胆碱酯酶，增加神经肌肉接头部乙酰胆碱的浓度，竞争性拮抗罗库溴铵的残留阻滞作用；另一类为舒更葡糖钠，一种新型氨基甾类肌松药特异性拮抗剂，为修饰后的γ-环糊精，其以一个分子对一个分子的形式，选择性、高亲和性地包裹罗库溴铵而失去活性，并迅速经肾脏排出，使血液和组织中罗库溴铵的浓度迅速下降，神经肌肉接头功能恢复常态[15]。

本研究中，S组T2出现到TOFr比值恢复到0.9的时间为1.9±0.6分钟，N组为17.8±7.5分钟，提示舒更葡糖钠逆转罗库溴铵肌松作用的速度明显比新斯的明快，与Blobner等[16]研究一致；舒更葡糖钠组用药前后血压、心率无明显变化，与Cammu和Dahl等研究结果相同似， Cammu等[17]对心衰患者(射血分数<25%)在全身麻醉下行心脏电复律器植入术，肌松药使用罗库溴铵，术毕T2显现时给予舒更葡糖钠2mg/kg，平均2.78分钟TOFr恢复到0.9，用药后10分钟内血压和心率均稳定；Dahl等[18]观察心律失常、缺血性心脏病或慢性心力衰竭患者做非心脏手术时使用罗库溴铵，当T2显现时静脉注射舒更葡糖钠2mg/kg或4mg/kg，2分钟内TOFr均能恢复到0.9以上，给予舒更葡糖钠后30分钟内血压和脉搏无明显变化。

新斯的明组用药后的心率和血压均高于用药前，因为新斯的明除拮抗肌松作用外，同时会出现分泌物增多、肠蠕动增强、心率减慢和支气管痉挛等毒蕈碱样胆碱能受体兴奋的不良反应，因此，须同时应用抗胆碱药，我国常用阿托品以对抗其副作用，并且阿托品的起效时间要快于新斯的明导致的。截至2011年，在美国和欧洲有1700多例患者使用过舒更葡糖钠，剂量范围是0.1～96 mg，舒更葡糖钠在患者中有很好的耐受性，即使在高剂量(40、64、96mg)下也无不良事件发生[19-20]。

综上所述，舒更葡糖钠快速逆转罗库溴铵的神经肌肉阻滞作用是新斯的明所无法比拟的，对于中国人来说，其潜在的不良反应和对各器官功能可能的不良影响还需要更多研究证实。