广西地区妊娠高血压综合征发生的危险因素及其风险预测模型▲

黄胜珠 叶 娟 黄雅铃 朱秀娟 田佳榕 李慕军 莫曾南

(1 广西医科大学基因组与个体化医学研究中心，南宁市 530021，电子邮箱：772032365@qq.com；2 广西基因组与个体化医学研究重点实验室，南宁市 530021；3 广西基因组与个体化医学研究协同创新中心，南宁市 530021；4 广西医科大学第一附属医院产科，南宁市 530021)

妊娠高血压综合征(pregnancy-induced hypertension syndrome,PIH)的影响因素包括年龄大、孕前高体质指数、初产妇、糖尿病、孕前基础血压值较高、妊娠期体重增长过多等[1-2]。既往发生PIH的孕妇，再次怀孕时患PIH的风险升高[3]。Macdonald-Walli等[4]发现先兆子痫的发生与妊娠早期或晚期血压过度变化有关。目前，用于预防PIH发生的药物效果不一[5-9]。因此，迫切需要有效的预测方法来确定妊娠早期的高危孕妇，以便早期预防。尽管已经有学者报告相关的模型可以在一定程度上预测PIH，但这些方法的实施较复杂，成本较高，且临床适用性不强[10-12]。目前，应用母体特征和血压预测PIH的研究较少见[13]。而孕妇基本特征和血压数据相对容易获得。因此，本研究利用广西出生队列的母体特征和妊娠期血压建立简单方便的PIH预测模型，为PIH的预测和预防提供理论依据，从而减少PIH及并发症的发生。

1 资料与方法

1.1 临床资料 本研究对象人群来源于广西出生队列[14]，该队列于2015年7～9月期间，根据纳入标准及排除标准，招募在广西钦州、贵港、玉林等6个地区妇幼保健院建档并随访至分娩的孕妇。纳入标准：(1)广西籍孕妇；(2)年龄18～45岁；(3)均签署知情同意书。排除标准：伴有慢性高血压、孕期无血压值或尿常规检查结果、肾病、2型糖尿病、急/慢性肝脏疾病、血液系统疾病及孕20周前高血压的孕妇。将173例PIH孕妇作为PIH组，均符合《妊娠期高血压疾病诊治指南(2015)》[15]中的相关标准；将2 433例健康孕妇作为对照组。本研究经广西医科大学第一附属医院伦理委员会批准。

1.2 研究方法 于产检时采用调查问卷了解研究对象的基本情况及妊娠情况等，记录每次产检的收缩压和舒张压；在妊娠20周后采集尿液，采用AVE-765型有形成分分析仪(爱威科技股份有限公司)定量检测尿蛋白水平；孕妇分娩后进行了电话随访，记录其分娩后收缩压、舒张压以及用药情况等。

1.3 相关定义或判断标准 (1)月经不规律：在过去的1年里，月经周期连续超过半年少于21 d或超过35 d[16]。(2)吸烟：每天吸烟1支或1支以上，连续或累积3个月及以上。(3)饮酒：妊娠前12个月或妊娠期间饮用啤酒、红酒、白酒或者其他酒精饮品，且饮用酒精含量超过2 g/d。(4)妊娠期糖尿病[17]：临床表现为妊娠前糖耐量正常，但妊娠期间发生或首次发现不同程度的糖耐量异常。采用葡萄糖75 g的OGTT诊断糖尿病，正常情况下服糖前及服糖后1 h、2 h的血糖水平应分别低于5.1 mmol/L、10.0 mmol/L、8.5 mmol/L(92 mg/dL、180 mg/dL、153 mg/dL),任何一项血糖值达到或超过上述标准即可诊断为妊娠期糖尿病。

1.4 统计学分析 采用SPSS 19.0软件进行统计分析。计量资料以(x±s)表示，组间比较用两独立样本t检验。计数资料采用例数(百分比)表示，组间比较采用χ2检验。PIH的影响因素分析采用二元Logistic回归模型，并建立预测模型，模型的评估采用Hosmer-Lemeshow拟合优度检验，并应用受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线评价模型的预测效能。采用SPSS 19.0软件随机抽取20%本研究样本，代入方程进行验证，计算预测的灵敏度及特异度。采用Kappa检验评价该模型与诊断标准[15]诊断PIH的一致性，Kappa为0～0.20表示一致性极低，0.21～0.40表示一致性一般，0.41～0.60表示一致性中等，0.61～0.80表示高度一致性，0.81～1.00表示几乎完全一致。以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1 两组临床资料比较 两组孕妇的孕前体质指数、月经不规律发生率、初产妇比例、家族高血压史比例、孕20周前收缩压及舒张压比较，差异均有统计学意义(均P<0.05)。见表1。

表1 两组孕妇临床资料比较

注：*对照组缺失4例，纳入总例数为2 429；#对照组缺失34例，纳入总例数为2 399，PIH组缺失3例，纳入总例数为170；△激素包含黄体酮、异炔诺酮、甲炔孕酮、己酸孕酮、地塞米松、氢化可的松、泼尼松等；▲对照组缺失3例，纳入总例数为2 430，PIH组缺失1例，纳入总例数为172。

2.2 影响PIH发生的多因素Logistic回归分析 有研究显示年龄是PIH发生的危险因素[18-19]，因此本研究将年龄纳入二元Logistic回归模型，同时将2.1中具有统计学意义的变量纳入模型中，但在构建模型的过程中，发现纳入初产妇、月经不规律、孕20周前收缩压及年龄时，模型的灵敏度及ROC曲线下面积均较其他模型好，最终纳入以上4个指标作为自变量。以是否发生PIH作为因变量，变量赋值情况见表2。结果显示，年龄、初产妇、月经不规律、孕20周前收缩压升高是PIH的危险因素(均P<0.05)，见表3。

表2 变量赋值情况

表3 影响PIH发生的多因素Logistic回归分析

2.3 PIH风险模型的构建及效能评价 根据Logistic回归分析的结果，本研究建立的模型为：LogitP=-10.392+0.040×X1+0.593×X2+0.429×X3+0.055×X4。经Hosmer-Lemeshow拟合优度检验，P=0.844，方程拟合效果较好。采用ROC曲线评价模型，曲线下面积为0.689(95%CI：0.644～0.734)，P<0.001，灵敏度为78.4%，特异度为54.5%。预测临界点(S)为0.054，即当S≥0.054时不发生PIH，S<0.054时会发生PIH。采用SPSS 19.0软件随机抽取20%本研究样本，共522例孕妇，其中34例为PIH患者。代入方程进行验证，经计算，34例PIH患者中共25例被预测为阳性，假阳性及假阴性分别为252例和9例，灵敏度为73.5%(25/34)，特异度为48.4%(236/488)。一致性检验结果显示，该模型与诊断标准[15]诊断PIH的一致性较差(Kappa值=0.051，P=0.013)。

3 讨 论

PIH是妊娠常见的疾病，多数会在妊娠结束后消退，其发生率与年龄密切相关，随年龄增大而升高[20]。胎盘血管和子宫动脉硬化、子宫螺旋动脉重铸障碍的发生率以及血管脆性均可随年龄增长而增加，因此高龄产妇胎盘供血障碍、血管痉挛发生率高；此外，高龄产妇肾病、糖尿病、高脂血症和肥胖等慢性病的发病率高于适龄孕妇，因此，PIH的发病率更高[21]。有研究表明，≥35岁的孕妇产科并发症风险大于其他年龄段孕妇，其发生PIH的风险比20～27岁孕妇高1.25倍[19]。本研究中，对照组与PIH组的年龄差异无统计学意义(P>0.05)，可能是因为35岁以上孕妇例数较少。但Logistic分析结果显示，年龄增加是孕妇发生PIH的危险因素(OR=1.041，P<0.05)，提示妊娠年龄越大的孕妇，发生PIH的风险越高。近年来，PIH的发病率有所增加[20]，这可能与提倡晚婚和晚育有关。此外，研究表明PIH患者具有年轻化的趋势，其原因可能与孕期运动量减少有关，而Genest等[22-23]的研究表明，适度的运动训练是PIH的保护因素，许多先兆子痫特征可以通过产前运动训练消除。因此，高龄孕妇应适度锻炼以提高自身机能，积极避免PIH的发生。

Skjaerven等[24]研究发现，初产妇PIH的发生率(3.9%)高于经产妇(1.7%)。我国一项大样本调查结果显示，经产妇发生PIH的风险是初产妇的0.66倍[25]。本研究结果也显示，初产妇是PIH发生的危险因素(P<0.05)。这可能与初产妇对妊娠过程缺乏了解，面对一些突发事件时容易出现焦虑等情绪有关；此外，怀孕期间的应激可导致睡眠障碍，内分泌与交感神经功能障碍，儿茶酚胺与肾上腺素分泌增加，从而诱发PIH[26]。初产妇，特别是高龄初产妇，更容易受到身体、心理和社会因素的影响，因此需要特别警惕并加强怀孕期间的监测。对于PIH孕妇的血压变化，Macdonald-Wallis等[27]发现，PIH孕妇孕早期的血压高于正常孕妇，Hermida等[28]的研究结果也证实了这一结论。本研究中，PIH孕妇孕20周前收缩压及舒张压均高于非PIH孕妇，且Logistic回归分析显示孕20周前收缩压升高是PIH的危险因素之一(P<0.05)，但是两组间血压变化都在正常范围内，因此还需要结合临床进行分析。PIH患者在孕早期的血压高于正常孕妇，但能否识别PIH，还需要进行大样本人群研究进一步验证。

本研究中，月经不规律也是PIH的危险因素(P<0.05)。Boomsma等[29]的研究表明，多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)患者PIH的发病率升高。一项Meta分析结果显示，患有PCOS的孕妇，妊娠期糖尿病、妊娠高血压和先兆子痫的发病率高于正常孕妇[29]。PCOS患者的典型临床症状之一是月经周期不规律，其原因是代谢紊乱和血管系统的改变，这导致PCOS患者在妊娠期间更容易发生PIH[16]。由于本研究中缺乏对患者进行PCOS诊断所需的信息，这一假设的机制无法得到进一步的支持。但是，月经不规律有可能是PIH的一个独立危险因素，这需要进一步的研究来验证。

本研究根据Logistic回归分析的结果，建立了PIH 的预测模型：LogitP=-10.392+0.040×X1+0.593×X2+0.429×X3+0.055×X4。但ROC曲线分析结果显示，该模型的预测效能一般，灵敏度及特异度偏低。随机抽取研究样本进行验证，灵敏度亦不高，且一致性检验结果显示该模型与相关诊断标准诊断PIH的一致性较差。因此，本研究基于危险因素的预测模型的诊断效果尚不理想，可能与本研究样本量较小有关，需要进一步进行大规模、多中心的研究以补充论证；此外，本研究验证的样本是在队列内抽取，也可能是影响验证效果的原因之一。

综上所述，高龄、初产妇、月经不规律、孕前20周收缩压升高的孕妇发生PIH的风险增高。PIH是一种威胁孕产妇和围产儿健康的严重疾病，其发病受到许多因素的影响，利用孕妇的基本特征和孕期血压建立风险预测模型，有助于早期发现高危孕妇，以便早期预防或治疗，减少不良妊娠结局的发生。