妊娠合并甲状腺功能减退患者血清apelin、lipocalin-2表达及与血脂关系

尹进波 周宗爱 汤智越 金家温 陈年由 王新红 方 卫 程 晨

1.温州医科大学附属苍南医院(325800)；2.武警后勤学院附属医院

妊娠期亚临床甲状腺功能减退症(SCH)占妊娠期甲状腺疾病的90%[1]，对胎儿生长发育产生较大影响[2]。近年来研究发现apelin是一种受胰岛素调控的脂肪细胞因子[3-4]。中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白 2(lipocalin-2) 也是近年来新发现的脂肪细胞因子, 并可能参与胰岛素抵抗、血脂异常、内皮功能异常、动脉粥样硬化这一通路[5]。但目前鲜有关于妊娠期合并甲状腺功能减退患者血清apelin、lipocalin-2的研究。鉴于此，为探讨妊娠期合并甲状腺功能减退患者血清apelin、lipocalin-2的表达特点，以及与血脂异常关系，本研究对SCH孕妇进行血清apelin、lipocalin-2水平分析。

1 资料与方法

1.1 SCH诊断

临床诊断参照2017年美国甲状腺协会相关指南推荐标准[6]。①妊娠4～12+6周，促甲状腺素(TSH)异常为血清游离甲状腺素(FT4)水平正常，TSH 2.5～10.0mIU/L;低T4血症为血清TSH正常，血清FT4<10.3pmol/L; TPOAb阳性为血清TPOAb≥50IU/ml。②妊娠13～40周，TSH异常为血清FT4水平正常，TSH 3.0～10.0mIU/L；低FT4血症为血清TSH正常，血清FT4<10.3pmol/L；甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)阳性为血清TPOAb≥50 IU/ml。

1.2 一般资料

纳入标准：符合妊娠期亚临床甲状腺功能减退症诊断标准；年龄<35岁；单胎妊娠；近 3 个月内未服降血脂和影响甲状腺功能药物。排除标准：肝肾功能障碍、恶性肿瘤、糖尿病等引起继发性血脂异常；既往甲状腺病史，或家族甲状腺疾病史；吸烟者或近6个月有吸烟史；来自地方性甲状腺肿高发区患者。收集2013年5月—2016年11月本院妇产科收治的SCH孕妇为观察组，选择同期非SCH孕妇为对照组。本研究已经获得我院伦理会批准，观察对象签署知情同意书。

1.3 检测方法

孕妇抽取空腹静脉血离心管取上清液，保存于-20℃保存。西门子ADVIA1800全自动生化分析仪检测总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、载脂蛋白A(ApoA)和载脂蛋白B(ApoB)。化学发光法检测血清TSH、FT4 、游离三碘甲腺原氨酸(FT3)和TPOAb。酶联免疫吸附法测定血清apelin、lipocalin-2水平，仪器和配套试剂盒为Multiskan MK3 酶标仪(美国 ADL公司)，操作流程严格按说明书进行。葡萄糖氧化酶法测定静脉空腹血糖(FPG)和糖负荷后2h血糖(2hPG)；采用放射免疫法测定空腹胰岛素(FINS)和糖负荷后2h胰岛素(PINS)，试剂盒为中国原子能科学研究院提供。稳态模型计算HOMA-胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)=(FBG×FINS)/22.5；HOMA-胰岛素分泌指数(HOMA-IS)=[(20×FINS)/FPG-3.5]。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 一般临床资料

观察组共92例，其中TSH异常52例，低T4血症31例，TPOAb阳性9例；对照组60例。两组临床资料比较无差异(P>0.05)，见表1。

2.2 两组血脂指标对比

观察组血清TC、TG、HOMA-IR高于对照组，LDL低于对照组(均P<0.05)；HDL、ApoA、ApoB组间比较无差异(P>0.05)，见表2。

表1 两组基线资料

表2 两组各指标比较

2.3 两组血清apelin、lipocalin-2比较

观察组血清apelin(483.51±32.62ng/L)、lipocalin-2(38.52±6.73μg/L)均高于对照组(333.62±20.51ng/L)、(22.85±4.95μg/L)(P<0.05)。

2.4 血清apelin、lipocalin-2与血脂及HOMA-IR的相关性

apelin、lipocalin-2与 TC、TG、HOMA-IR呈正相关(P<0.05)，与LDL呈负相关(P<0.05)，与HDL、APoA、APoB无关(P>0.05)，见表3。

2.5 两组妊娠不良结局发生情况

两组新生儿甲减、胎儿宫内生长受限、妊娠期糖尿病、妊娠期高血压疾病、胎盘早剥、胎死宫内及流产等发生率无差异(P>0.05)。低体重新生儿出生率观察组高于对照组 (P<0.05 )，见表4。

表3 两种激素与血脂水平的相关性分析

表4 各组妊娠不良结局发生情况[例(%)]

3 讨论

甲状腺是维持机体正常代谢的重要内分泌腺体之一[7]。甲状腺激素水平下降，可导致蛋白质和脂肪的分解减慢，引起高血脂[8]。孕妇甲状腺处于代偿状态，易导致甲状腺功能减退症的发生。甲状腺功能减退症是指TSH 水平增高，而FT4 、FT3在正常范围内的甲状腺功能障碍[9-10]。有研究[11-13]发现，妊娠合并甲状腺功能减退症发病率约占妊娠期合并症的2.2%～5.6%，不及时处理可导致围产期不良结局发生[14-15]。本研究妊娠期亚临床甲状腺功能减退症孕妇血清 TC、TG高于对照组，LDL低于对照组，说明妊娠期合并甲状腺功能减退症孕妇血脂水平明显增高，与妊娠期间孕妇机体产生的一系列生理变化来满足母体、胎儿生长发育需要有关，可导致生理性高血脂状态。

apelin是血管紧张素受体相关受体蛋白的内源性配体，具有降低血压、增强心肌收缩力、调节水盐平衡、促进垂体激素释放及调节免疫等多种生物学效应[16]。同时apelin被研究证实与糖脂代谢密切相关，在胰岛素抵抗、肥胖和2型糖尿病生理病理的发展过程中有着十分重要的作用[17]。lipocalin-2是脂质运载蛋白lipocalin家族的2号成员，相关研究[18]显示血清lipocatin-2水平与脂肪、血糖、三酰甘油水平呈正比，与 HDL呈负相关，说明体脂增加者血清lipocatin-2水平高，可能与肥胖相关的代谢异常有关。

本研究显示妊娠期合并甲状腺功能减退孕妇血清apelin、lipocalin-2明显增高，且与TC、TG、LDL、HOMA-IR相关，说明血清apelin、lipocalin-2水平可反映妊娠期合并甲状腺功能减退孕妇的血脂状态，可能是通过调控胰岛素抵抗影响血脂代谢。但目前少有妊娠期合并甲状腺功能减退孕妇血清apelin、lipocalin-2的研究，本研究纳入样本较少，血清apelin、lipocalin-2与妊娠期合并甲状腺功能减退孕妇的血脂状态的相关性，以及二者在血脂异常发展过程中的机制仍有待更多样本的临床研究来证实。同时本研究两组孕妇妊娠结局中，新生儿甲减、胎儿宫内生长受限、妊娠期糖尿病、妊娠期高血压疾病、胎盘早剥、胎死宫内及流产等的发生率并无差异，但观察组低体重新生儿出生率显著升高，提示孕妇血清apelin、lipocalin-2水平与低体重儿出生可能有关。

综上，妊娠合并甲状腺功能减退孕妇血脂、血清apelin、lipocalin-2明显增高，并与血脂异常的发生密切相关。临床应重视对妊娠合并甲状腺功能减退孕妇血脂和apelin、lipocalin-2的检测，以降低不良妊娠结局发生。