达芙通联合补佳乐对腔镜粘连术后患者TNF-α、VEGF、TGF-β 的影响及疗效观察

谢 中 杨标顺 钱 亮

浙江省杭州市妇产科医院(310008)

宫腔粘连发病因素较为复杂，主要与宫腔损伤及炎症感染密切相关[1-2]。目前治疗宫腔粘连主要采用宫腔镜下粘连分离术，对月经恢复及生育功能改善有一定帮助，但由于子宫内膜修复功能的异常及炎症反应的影响，少数患者术后仍存在粘连[3-5]。补佳乐具有修复子宫内膜损伤，抗感染及预防宫腔粘连作用[6-7]。达芙通(地屈孕酮片)主要用于治疗月经异常、习惯性流产、继发性闭经及不孕症等疾病[8]。目前大多研究主要集中在重度腔镜粘连术后患者，然而对中度患者研究较少[9]。因此，为预防腔镜粘连术后患者粘连产生，本研究采用达芙通联合补佳乐治疗中度腔镜粘连术后患者，探究其临床效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2015年2月—2017年5月本院收治的中度宫腔粘连患者156例，所有患者经彩超与宫腔镜检查诊断为宫腔粘连 ，并依据March分类法[10]评定为中度宫腔粘连。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：符合中度宫腔粘连诊断要求[11]；年龄20～40岁；患者或家属知情同意并签署知情同意书。排除标准：合并心、肝、肾等器官功能障碍者；阴道出血原因不明者；合并患有肿瘤、内分泌系统及免疫性缺陷疾病者；精神异常者。

1.3 治疗方法

将患者随机分为对照组和观察组各78例。其中对照组年龄 (30.2±9.6)岁(23～40岁)，观察组年龄(31.7±9.9)岁(22～39岁)，两组比较无差异(P>0.05)。术前排除手术禁忌，对全部患者进行宫腔粘连分离术。术后第2天，对照组给予口服补佳乐(拜耳医药保健有限公司)，1mg/1次，1次/d，连续服用21d；观察组口服补佳乐(用法如对照组)，连续服用21 d ,后10 d时联合口服达芙通(荷兰Abbott Biologicals B.V)，10 mg/1次，2次/d。两组均治疗3个月经周期。

1.4 观察指标

全部患者于治疗前与治疗后(均月经干净第3～7d)行宫腔镜检查，取内膜组织，酶联免疫法检测组织中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、血管内皮生长因子(VEGF)；蛋白免疫印迹法检测转化生长因子-β(TGF-β)。治疗后随访至6个月，观察两组临床治疗效果，包括月经、宫腔再粘连、内膜生长情况；观察术后妊娠及结局，治疗期间不良反应。

1.5 统计学分析

2 结果

2.1 两组子宫内膜组织中因子水平比较

TNF-α、VEGF及TGF-β水平治疗前两组未见差异(P>0.05)。治疗后两组均较治疗前降低，且观察组较对照组低(均P<0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后子宫内膜组织因子水平比较

*与治疗前相比#与对照组治疗后相比P<0.05

2.2 两组临床疗效比较

两组临床疗效比较未见差异(P>0.05)。见表2。

2.3 两组不良反应比较

两组不良反应发生率比较无差异(P>0.05)。见表3。

表2 两组治疗效果比较[例(%)]

表3 两组不良反应发生比较[例(%)]

3 讨论

宫腔粘连与子宫内膜自行修复障碍、创伤及炎症感染密切相关[12-13]。目前主要治疗手段为宫腔镜下粘连分离术，疗效显著，但由于金属节育器、术中作用面积小、中重度宫腔粘连患者子宫内膜损伤较为严重、术后子宫内膜再次遭到创伤及炎症反应等因素影响，进而引发粘连的再次发生[14-15]。因此有效预防宫腔粘连分解术后再次粘连，是现阶段研究的关键。研究发现[16]雌激素类药物治疗可有效预防术后再粘连，同时可改善患者临床疗效。补佳乐主要成份是戊酸雌二醇，具有修复子宫内膜损伤，抗感染及预防宫腔粘连的作用。达芙通主要成分为地屈孕酮，用于治疗月经异常、习惯性流产、继发性闭经及不孕症等疾病。为预防腔镜粘连术后患者粘连的发生，本研究采用达芙通联合补佳乐对宫腔镜下粘连术后效果进行观察。

有研究发现，子宫内膜遭到创伤及炎症感染时，致使细胞外基质大量堆积，促进结缔组织的形成，最终导致子宫内膜纤维化，形成宫腔粘连[17]。祝鑫瑜等[18]研究认为TNF-α的高表达可引发机体大量生成VEGF，导致成纤维细胞的大量增生与聚集。TGF-β具有组织修复及伤口愈合的作用，其高表达可激活成纤维母细胞产生大量的肌成纤维细胞，分泌纤维粘连蛋白与胶原蛋白，造成细胞外基质的堆积，最终致使内膜纤维化[19]。张莉等[20]研究发现TNF-α及VEGF的表达水平随着宫腔粘连病情的发展而显著增加。此外，有研究报道[21]，TGF-β水平与宫腔粘连有相关性，认为重度粘连患者TGF-β水平最高。本研究结果显示，治疗后两组TNF-α、VEGF及TGF-β均较治疗前降低，观察组较对照组更低。提示达芙通联合补佳乐可显著抑制患者术后子宫内膜组织中TNF-α、VEGF的渗出及TGF-β的表达，缓解患者术后子宫内膜纤维化程度，进而有效抑制术后粘连发生。其原因可能是：地屈孕酮属天然孕激素，促使子宫内膜进入完全分泌相，进而可避免因雌激素导致的子宫内膜增生与癌变风险，改善子宫内膜，抑制成纤维母细胞生成肌纤维细胞，避免细胞外基质的堆积，从而抑制子宫内膜纤维化，降低TGF-β水平。②戊酸雌二醇是一种长效雌激素制剂，通过对Smad2/3蛋白降解进而对TGF-β1信号通路发挥抑制作用；在肝纤维化、糖尿病肾病及纤维性海绵体炎病情发展中，雌激素均可通过抑制TGF-β1信号通路发挥治疗作用，进而达到抗纤维化的作用，故二者联合用药显著抑制TGF-β的表达。③有研究表明[22]地屈孕酮可以剂量依赖方式，促使淋巴细胞产生孕酮诱导封闭因子，进而诱导淋巴细胞生成非细胞毒性Th2 型细胞因子，抑制细胞毒性Th1型细胞因子TNF-α的表达，而TNF-α水平的降低抑制了VEGF的高表达。

本研究结果显示，观察组月经改善率及妊娠率均高于对照组，且宫腔黏连再次发生率低于对照组，提示达芙通联合补佳乐可有效地改善术后患者的临床疗效，其作用机制可能与达芙通较好的保护子宫内膜，改善月经周期及出血量，预防习惯性流产密切相关。另外，本研究两组不良反应发生率未见差异，提示两种药物均可用于宫腔粘连分离术后的治疗。其原因可能与达芙通与补佳乐具有较高的安全性、较低的肝毒性及患者配合度较高等因素有关。

综上所述，达芙通联合补佳乐治疗宫腔粘连分离术后患者，可有效地改善患者子宫内膜组织中TNF-α、VEGF及TGF-β表达水平，提高患者临床疗效且未增加不良反应。