黄芩苷对急性脑梗死合并2型糖尿病患者的神经功能、血糖以及炎性因子影响

陈中华 易晓玲 李立建

（1 南方医科大学附属茂名医院（茂名市人民医院）神经内科1区，广东 茂名 525000；2 南方医科大学附属茂名医院（茂名市人民医院）心血管内科，广东 茂名 525000）

急性脑梗死是老年患者常见疾病，脑梗死发病率高和致残率高，严重影响老年人的健康[1]，同时2型糖尿病是急性脑梗死的危险因素，是脑血管二级预防的重点。有研究表明2型糖尿病能加重急性脑梗死患者病情，影响患者预后[2-3]。黄芩苷[4-5]（Baicalin）是一种唇形科植物黄芩的黄酮类化合物，是黄芩的主要活性成分之一，研究报道黄芩苷具有抗氧化、抗病毒、抗炎、改善脑缺血和改善痴呆致学习记忆功能损伤的多种药理学作用，也有研究显示黄芩苷对大鼠的肝脏、肾脏有一定的保护作用和对肿瘤具有抑制的作用[6-7]，提示黄芩苷能改善糖尿病导致各组器官并发症；同时黄芩苷对大脑中动脉栓塞引起的大鼠脑梗死损伤有保护作用，能降低梗死率和脑组织含水量，同时能减轻缺血皮质的谷氨酸、天门冬氮酸释放增加[8]和抗氧化应激、改善胰岛素抵抗的情况[9-10]。但目前黄芩苷对急性脑梗死合并2型糖尿病患者的神经功能恢复、血糖控制以及炎性因子的报道较少，缺乏循证医学证据，本次研究通过应用黄芩苷对急性脑梗死合并2型糖尿病的影响，探讨黄芩苷对神经功能恢复、血糖控制和炎性反应的作用。

1 对象与方法

1.1 研究对象：收集我院2017年1月至2018年1月急性脑梗死合并2型糖尿病患者，纳入标准：①符合世界卫生组织诊断的脑梗死标准[11]；②符合2型糖尿病诊断标准和分型标准[12]；③年龄45～70岁，首次发生脑梗死，经头颅CT、MR证实脑梗死和排除出血性卒中；④患者和家属同意并签署知情同意书。排除标准：①严重急性脑梗死昏迷患者、精神病患者；②既往3个月内服用中药汤剂和中成药物等药物；③大面积脑梗死或者言语功能障碍；④糖尿病高渗性昏迷、糖尿病足以及酮症酸中毒等糖尿病严重并发症；⑤严重肝肾功能、心力衰竭、呼吸衰竭以及恶心肿瘤、严重感染、过敏体质；⑥妊娠、近3个月接受其他临床试验。

1.2 方法

1.2.1 分组：将急性脑梗死合并2型糖尿病患者分为对照组（56例）和黄芩苷组（56例），对照组予常规的脑血管二级预防，黄芩苷组在对照组基础上加用黄芩苷（黄芩苷胶囊，江西普众药业有限公司生产，批号：H2005265，3次/天，0.5 mg，黄芩苷治疗时间为14周。糖尿病治疗方案为注射胰岛素，批号为J20070046的预混胰岛素精蛋白生物合成人胰岛素注射液（诺和灵30R，丹麦诺和诺德医药公司）。

表2 两组NIHSS、HAMD、mRS、ADL评分（±s）

表2 两组NIHSS、HAMD、mRS、ADL评分（±s）

注：与对照组治疗4周比较，*P＜0.05

组别 时间 NIHSS HAMD mRS ADL对照组(n=56) 入院48 h内 7.40±2.91 11.98±1.61 3.25±0.78 53.25±11.35治疗4周 3.60±1.17 8.30±1.69 2.18±0.81 78.25±7.12黄芩苷组(n=56) 入院48 h内 8.20±2.36 12.25±2.87 3.08±0.92 50.38±13.22治疗4周 2.88±0.82* 6.23±1.90* 1.68±0.89* 82.13±6.39*

1.2.2 评估指标：在入院48 h内和接受黄芩苷治疗前，评估两组的美国国立卫生院神经功能缺损评分（National Institutes of Health stroke Scale,NIHSS）、改良Rankin评分（modified Rankin Score，mRS）、日常生活活动能力（Activities of Daily Life，ADL）、汉密尔顿抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD）评分。清晨空腹检测空腹血糖（FBG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、血脂、hs-CRP、炎性因子（IL-1β、IL-6、TNF-α），治疗4周后再次检测上述指标和评估NIHSS、HAMD、mRS、ADL评分。14周随访评估两组和FBG、HbA1c。治疗期间患者出现严重恶心呕吐、过敏反应以及肝肾功能异常等停药处理。最后纳入研究对象112例，平均年龄（69.45±8.53）岁，其中男性62例，女性50例，112例患者均接受14周随访，无病例脱落、患者退出研究试验。

1.2.3 血液指标检测：采集各组患者的外周静脉血6 mL，4 ℃离心、分离血清，采用无菌EP管收集，-80 ℃保存。应用双抗体夹心酶联免疫吸附检测法（ELISA）检测炎性因子（IL-1β、IL-6、TNF-α），ELISA试剂盒均购自美国Cell Biolabs生物试剂公司。采集外周静脉血6 mL，利用日本Hitachi生化自动分析仪（型号：7600）检测空腹血糖（FBG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、hs-CRP、血脂（三酰甘油、胆固醇、低密度脂蛋白）。

1.3 统计学方法：应用SPSS19.0统计学软件分析数据，计量资料采用均数±标准差（±s）表示，采用两样本独立t检验；计数资料采用卡方（χ2）检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 对照组和黄芩苷组的一般资料比较：随机将急性脑梗死合并2型糖尿病患者分为对照组和黄芩苷组，各组年龄、空腹血糖（FBG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、炎性因子（IL-1β、IL-6、TNF-α）、hs-CRP、血脂（三酰甘油、胆固醇、低密度脂蛋白）无明显差异（P＞0.05），两组资料具有可比性。见表1。

表1 两组一般资料比较（±s）

表1 两组一般资料比较（±s）

项目 对照组(n=56)黄芩苷组(n=56)t/χ2 P性别(男/女) 29/27 33/23 1.125 0.555年龄(岁) 63.13±7.40 62.6±6.68 0.293 0.770空腹血糖(mmol/L) 10.25±1.96 9.78±1.86 1.112 0.269糖化血红蛋白(%) 9.41±2.12 8.93±1.57 1.141 0.258三酰甘油(mmol/L) 1.97±0.55 2.12±0.57 -1.267 0.209胆固醇(mmol/L) 5.11±0.99 4.73±1.13 1.569 1.121低密度脂蛋白(mmol/L) 3.65±1.04 3.37±0.80 1.344 1.83 hs-CRP(mg/L) 12.63±2.22 11.78±2.41 1.641 0.105 IL-1β(ngl/L) 111.13±10.01 114.10±8.60 -1.423 0.159 IL-6(ngl/L) 11.60±3.02 12.18±2.91 -0.867 0.388 TNF-α(ngl/L) 54.95±13.87 57.85±12.20 -0.993 0.324

2.2 对照组和黄芩苷组的神经功能评估比较：两组治疗前的NIHSS、HAMD、mRS、ADL评分均无明显差异；经过4周后，黄芩苷组NIHSS评分（2.88±0.82）低于对照组（3.60±1.17），差异有统计学意义（t=3.202，P=0.002）；黄芩苷组的HAMD评分（6.23±1.90）低于对照组（8.30±1.69），差异有统计学意义（t=5.129，P＜0.01）；黄芩苷组的mRS评分为（1.68±0.89分）低于对照组（2.18±0.81），两组差异比较有统计学意义（t=2.626，P=0.01）；黄芩苷组的ADL评分为（82.13±6.39）高于对照组（78.25±7.12），两组差异比较有统计学意义（t=-2.561，P=0.012）。见表2。

2.3 对照组和黄芩苷组的血糖指标比较：两组治疗前后的空腹血糖（FBG）、糖化血红蛋白（HbA1c）没有明显差异。经过14周后，黄芩苷组的空腹血糖（FBG）、糖化血红蛋白（HbA1c）均比对照组低，两组差异比较均有统计学意义（t值分别是2.186、2.417，P＜0.05）。见表3。

表3 两组糖代谢指标比较（±s）

表3 两组糖代谢指标比较（±s）

注：与随访14周对照组比较，*P＜0.05

指标 时间 对照组(n=56)黄芩苷组(n=56) t P空腹血糖(mmol/L)入院48 h内 9.41±2.12 8.93±1.57 1.141 0.258随访14周 8.17±1.32 7.34±1.74 2.4170.018*入院48 h内 10.25±1.96 9.78±1.86 1.112 0.269随访14周 9.67±2.30 8.49±2.53 2.1860.032*糖化血红蛋白(%)

2.4 两组的炎性因子比较：两组治疗前的IL-1β、IL-6、TNF-α和GSH、ROS水平均无明显差异（P＞0.05）。经过4周后，黄芩苷组的炎性因子IL-1β、IL-6、TNF-α分别是（75.75±7.14）、（4.80±1.92）、（30.73±8.24）ng/L，对照组的炎性因子IL-1β、IL-6、TNF-α分别是（80.58±11.30）、（6.08±1.58）、（36.20±7.50）ng/L，黄芩苷组的炎性因子均低于对照组，两组差异有统计学意义（t值分别是2.283、3.243、3.115，P＜0.05）。见表4。

表4 两组炎性因子水平的比较（±s）

表4 两组炎性因子水平的比较（±s）

注：与对照组治疗4周比较，*P＜0.05

指标 时间 对照组(n=56)黄芩苷组(n=56) t P IL-1β(ng/L)入院48 h内 95.08±6.41 97.10±9.55 -1.1140.269治疗4周 80.58±11.30 75.75±7.14 2.2830.025*IL-6(ng/L) 入院48 h内 10.60±3.15 11.35±3.-5 -1.0810.283治疗4周 6.08±1.58 4.80±1.92 3.2430.002*TNF-α(ng/L) 入院48 h内 59.58±11.15 62.60±10.86 -1.2290.223治疗4周 36.20±7.50 30.73±8.24 3.1150.003*

3 讨 论

急性脑梗死患者常合并2型糖尿病，2型糖尿病是缺血性卒常见的独立危险因素，炎性因子是缺血性卒中和2型糖尿病的共同发病机制之一，影响神经功能康复和血糖的变化。黄芩苷具有多种药理作用，研究表明黄芩苷通过增加自噬上调Beclin-1蛋白水平保护大鼠脑缺血损伤，同时黄芩苷的神经保护作用可能与全脑缺血中的抗氧化和抗凋亡特性有关[13-14]。研究报道发现黄芩苷能改善链脲佐菌素诱导的糖尿病模型大鼠血糖和血脂及降低腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）水平，从而改善胰岛素抵抗[15]。本次研究应用黄芩苷能改善急性脑梗死合并2型糖尿病的神经功能康复，观察4周后发现黄芩苷组的NISHH、HAMD评分均比对照组低，而黄芩苷组的mRS、ADL评分均高于对照组，随访14周后发现黄芩苷组的FBG、HbA1c均低于对照组，提示黄芩苷能改善急性脑梗死合并2型糖尿病患者的神经功能康复和提高其生活自理能力，同时能改善患者抑郁状态和血糖控制，提示黄芩苷可能通过改善患者抑郁情绪，提高自我管理能力，积极参与肢体、言语等康复治疗和协助血糖的控制。

急性脑梗死合并2型糖尿病患者体内的炎性因子和氧化应激水平会更高[16]，其中IL-1β、IL-6、TNF-α是急性脑梗死中主要的炎性因子，能结合脂质氧化、激活补体和产生大量的炎性因子、释放自由基，从而损伤血管内皮细胞，加重脑细胞水肿，还有研究发现在糖尿病未治疗的大鼠中，其炎性水平升高导致抗氧化酶活性、清除自由基活性下降，最终导致氧化应激产生[17]。本次研究发现黄芩苷组的炎性因子IL-1β、IL-6、TNF-α均降低，提示黄芩苷组能降低体内炎性水平、减少炎性因子的释放，具有一定的保护脑细胞作用。

本次研究通过黄芩苷对急性脑梗死合并2型糖尿病患者的神经功能、血糖以及炎性因子的影响，提示黄芩苷能改善患者神经功能缺损的恢复、抑郁情绪状态和提高个人生活自理能力，同时能改善患者血糖的控制和降低炎性因子，对这类患者具有一定的临床指导意义。但是本次样本量不多且为单中心研究，对于黄芩苷最佳剂量和疗程时限仍需进一步探索，黄芩苷如何改善神经功能缺损、血糖和炎性因子的具体机制仍需进一步探索。