普瑞巴林治疗硼替佐米相关周围神经病变的临床疗效观察

李应婷，苗雨青*

（江苏省盐城市第一人民医院，1.药剂科；2.血液科，江苏 盐城 224001）

周围神经病变（PN）是硼替佐米治疗多发性骨髓瘤（MM）过程中常见的并发症之一，约40～60%的患者在病程中会出现疼痛或痛觉异常等神经病变[1]。PN级别越高，患者疼痛越明显，其睡眠和总体生命质量所受影响越严重。目前临床上尚无标准治疗方案，主要为预防性治疗。一旦发生PN，目前临床上主要使用神经保护剂，如B族维生素等，仅能改善小部分患者的临床症状。PN更多见于糖尿病及带状疱疹患者，对于糖尿病周围神经痛及带状疱疹后神经痛等，普瑞巴林因其疗效好、副作用小，已经明确写入中国的相关专家共识[3,4]。对于MM相关PN，中国的专家共识虽然已经建议加用普瑞巴林治疗[2]，但临床相关报道较少。为此我们进行了普瑞巴林缓解硼替佐米治疗MM相关性PN临床研究，对其有效性及安全性进行了系统的分析，现将研究结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究选取我院于2017年1月～2018年12月确诊的18例多发性骨髓瘤患者，多发性骨髓瘤的诊断及分期均参照沈悌等主编的《血液病诊断及疗效标准》（第4版），其中男11例，女7例，平均年龄69.2岁。18例患者中IgG型13例，IgA型3例和轻链型2例，2例；初诊时临床分期：ⅢA期7例，ⅢB期4例，ⅡA期5例，ⅠB期2例。所有患者常规接受硼替佐米（（1.3 mg/m2，d1、4、8、11））+地塞米松（20 mg，d1～2、4～5、8～9、11～12）为基础的治疗方案，其中12例联合环磷酰胺（300 mg/m2d1、8、15）治疗。所有患者常规使用复合维生素B等营养神经治疗，但效果不佳。

1.2 硼替佐米治疗MM相关性周围神经病变的诊断标准

参照多发性骨髓瘤周围神经病变诊疗中国专家共识（2015年版）[2]，符合以下4条标准即可明确诊断：（1）明确的MM病史；（2）诊断MM时无相关临床症状和体征；3）硼替佐米治疗后出现相关临床症状和体征；（3）以下神经系统检查的4个方面中任何1项或1项以上异常：①感觉神经检查（痛觉、温度觉、触觉、振动觉等）；②运动神经检查（肌力、踝反射、桡反射等）；③自主神经相关检查（发汗试验、心眼试验、皮肤划痕试验等）；④神经电生理检查中NCV有1项或1项以上减慢。

1.3 给药方案

在多发性骨髓瘤本病治疗及营养神经等治疗基础上，加用普瑞巴林胶囊（75 mg/片）口服治疗。具体使用方法为：从小剂量开始，75 mg每日2次，如3天后症状不能缓解，从第4天开始剂量加倍。根据患者对普瑞巴林的应答和耐受性，日剂量可最大增至600 mg。但普瑞巴林主要由肾脏排泄，部分肾功能不全患者应调整剂量（根据说明书调整）。对所有观察对象按美国国立癌症研究所常见不良时间标准的第4版（NCI CTCAE，version 4.0）对B-PN严重程度进行分级[5]。用药前对患者进行周围神经病变进行分级并记录评估结果；用2周药后评估并记录评估结果。见表1。

表1 NCI-CTC AE 4.0版本周围神经病变的分级

1.4 疗效标准

患者症状体征好转或按NCI-CTCAE版本4.0医生进行评估病情改善情况，如神经痛分级下降一个等级或以上视为普瑞巴林治疗有效；若无症状体征或分级改善，则判定为无效。

2 结 果

2.1 疗效

治疗后全部患者神经症状较前减轻，8例3级和5例2级神经病变者，经治疗后重新分级为1级；3例3级神级病变者为2级；2例3级神经病变患者仅获得稍微改善，总有效率100%。见表2。

表2 普瑞巴林使用前后患者周围神经病变的分级（n）

2.2 不良反应

普瑞巴林治疗后有6例出现轻度不良反应，主要包括：恶心2例次，头昏、头晕2例次，便秘1例次，皮肤瘙痒1例次，不良反应发生率为33.3%，但均可耐受。所有患者均未发生严重不良反应。

3 讨 论

MM是血液系统常见肿瘤之一，其预后不佳，且发病率呈逐渐上升趋势。近年来由于硼替佐米等新药的应用，MM的缓解率得到明显提高，MM患者的生存期较前明显延长。但是硼替佐米使用导致的周围神经病变（PN）为临床上不可忽视的临床并发症。40-60%患者使用硼替佐米后[1]，出现程度不一的神经毒性，病变主要表现在四肢远端，从远端向近端发展，呈袜套状分布，具体可表现为：麻木、冷热感、肌肉痉挛、针刺感及痛觉过敏等。PN的出现会影响患者的生活质量，严重者需停止硼替佐米的治疗[2]。目前临床上治疗方法主要为营养神经及神经保护剂，大部分患者有效，但小部分患者疗效欠佳，导致患者依从性差，最终减少硼替佐米剂量或停药，多发性骨髓瘤的本病得不到控制。

普瑞巴林是一种加巴喷丁类药物，系第二代钙离子通道调节剂，能阻断电压依赖性钙通道，减少神经递质的释放。早在2004年被美国食品和药物管理局（FDA）批准用于糖尿病神经病变和疱疹后神经痛[3,4]；中国专家亦推荐用于硼替佐米相关的PN的治疗措施之一[2]。普瑞巴林主要适用于周围神经痛的治疗，对中枢神经性疼痛效果不佳。在以往的临床观察中发现，使用普瑞巴林后，不但能减轻患者的神经痛，而且可以改善患者的睡眠质量，不良反应轻微，均可耐受[6]。

基于上述报道，本研究使用普瑞巴林治疗硼替佐米相关的周围神经病变。研究发现，使用普瑞巴林前，13例患者发生3级神经毒性，5例患者发生2级神经毒性，导致患者生活质量差，不能进一步本病治疗。使用普瑞巴林后，该群患者的周围神经病变的等级明显降低，仅2例发生3级神经毒性，3例发生2级神经毒性。所有患者均未发现明显不能耐受的毒副作用。普瑞巴林的应用不仅缓解了硼替佐米治疗MM相关性PN患者的症状，改善了患者的生活质量，而且提高了患者的依从性，使得MM患者不会因此而中断治疗，因此值得临床进一步推广应用。但其相关的作用机制尚未完全明确，有待于进一步深入研究。