原发性胆汁性胆管炎患者中医证候特征与熊去氧胆酸应答不佳的相关性研究*

郑玥琪 陈建杰 陆云飞 虞 胜 陈逸云 凌琪华 杨光辉

1.上海中医药大学附属曙光医院肝病科 (上海， 200021) 2.上海中医药大学附属曙光医院风湿科 3.复旦大学附属公共卫生临床中心 4.上海市中医医院

原发性胆汁性胆管炎(PBC)是成人胆汁淤积的主要病因之一，以进行性、非化脓性肝内小胆管炎为病理特征，最终可发展为肝硬化。目前，熊去氧胆酸(UDCA)是其核心治疗药物，UDCA应答患者的肝移植以及疾病死亡率均显著下降，而UDCA应答不佳直接影响PBC患者预后[1]。因此对于UDCA应答不佳患者的预判尤为重要，有利于早期干预方案的提出。中医在治疗本病具有一定优势，然而对于UDCA应答不佳的患者在辨证和治疗上均缺少专门研究。本研究旨在通过PBC的中医流行病学证候特点研究，探寻此类患者的临床证候特征，为UDCA应答不佳患者的早期干预奠定基础。

1 资料与方法

1.1 数据来源 本研究纳入病例为2016年1月1日至2018年2月28日在上海中医药大学附属曙光医院、上海市公共卫生中心、上海市中医院、浦东新区传染病医院住院部以及门诊就诊的PBC患者229例。

1.2 诊断标准 西医诊断标准参照2009年美国肝病学会PBC诊断标准[2]。中医辨证标准参照《中药新药临床研究指导原则》《中医临床诊疗术语-证候部分》《证候辨证学》进行证候判定[3～5]。UDCA应答标准参照2018年英国胃肠病学会、英国PBC协作组PBC治疗与管理指南：UDCA治疗12个月，血清碱性磷酸酶(ALP)仍大于正常值1.67倍，则视为UDCA应答不佳[6]。

1.3 纳入与排除标准 纳入标准： ①符合PBC西医诊断标准且接受足量UDCA(13～15 mg/kg)治疗超过12个月；②年龄18～90岁；③自愿接受并能够配合四诊信息问卷调查的患者。排除标准：①合并有休克、消化道大出血、肝昏迷等危重症候的患者；②合并有病毒性肝病、酒精性肝病、药物损伤性肝病、遗传代谢性肝脏疾病以及自身免疫性肝炎(AIH)、原发性硬化性胆管炎(PSC)等其他自身免疫性肝病的患者；③合并严重精神疾病的患者；④妊娠或准备妊娠的妇女、哺乳期妇女。

1.4 研究方法 依据前期文献研究与专家组商议方法，建立具有96个四诊信息条目的PBC中医四诊调查问卷。通过现场调研与电话问诊相结合的方式收集患者信息，填写PBC中医证候调查表，每份病例记录1次。调查结束后，将数据录入计算机，进行横断面研究。参与量表信息采集工作的研究人员为从事肝科或风湿科临床工作的中医师以及临床专业研究生，全部进行统一培训，期间定期对各中心的有关资料进行电话抽查核对。

1.5 统计学方法 应用SPSS 19.0统计软件进行统计分析。计量指标可直接记录原始数据，定性指标先进行量化后录入。首先采用频数分析对调查表获得的患者基本资料做分布研究；然后应用KMO检验和Bartlett球形检验作适应性检验，评价因子分析的可行性；最后应用SPSS 21.0聚类分析法、因子分析法等多元统计学方法进行PBC证候特点分布的分析。计数资料采用χ2检验。

2 结果

2.1 一般资料 229例PBC患者中，男26例，女203例；年龄31～86岁，平均(61.05±10.04)岁；病程1.5～10年，平均(4.73±0.23)年。所有患者均接受UDCA治疗且疗程超过12个月，其中UDCA应答不佳患者为85例(37.12%)。

2.2 证候要素提取

2.2.1 因子相关性分析KMO=0.727>0.5，认为此数据可以进行因子分析。Bartlett’s球形检验近似卡方值为5372.013(P<0.01)，表明各变量间具有较好相关性。

2.2.2 频率分析 对PBC调查量表中96个症状信息进行频数统计，选择出现频率>10%的35个症状信息，从舌脉信息中选择出现频率>5%的18个信息，组成53个四诊信息。

2.3 因子分析

2.3.1 PBC患者四诊信息公因子提取 依据因子分析规则，结合PBC中医实践现状，提取特征值>1的17个公因子，公因子对总方差的累计贡献率为68.926%。采用主成分分析法，经4次方最大旋转法旋转变换，14次迭代得出因子载荷矩阵。取载荷绝对值>0.15的因子载荷系数，筛选出PBC患者症状群的17个公因子，据此得出各公因子所对应的病位、病性证素，见表1。

表1 患者四诊信息公因子对应病位、病性证素表

2.3.2 UDCA应答与应答不佳的患者证素频数分布 依据上述因子分布，计算5个病位证素以及10个病性证素频数分布情况，统计UDCA应答与应答不佳患者证素频数分布，并进行比较。UDCA应答患者病位证素按照频数由高到低排列为肝>脾、肾>胆>胃；病性证素按照由高到低排列为气滞、热>湿>血瘀>阴虚>阳虚、精亏>水停>气虚、血虚。UDCA应答不佳患者病位证素按照频数由高到低排列为肝>胆>脾>肾>胃；病性证素按照频数由高到低排列为湿>热、血瘀>气滞>阳虚>气虚、血虚>阴虚、水停>精亏。UDCA应答不佳患者中胆证素和湿证素频率比UDCA应答的患者显著增加(P<0.01)，见表2。

表2 证素累计频数在UDCA应答与应答不佳患者中的比较 [n(%)]

2. 4 聚类分析

2.4.1 中医证型聚类分析 采用R型聚类，选择欧氏平方距离，依据树状图，选择标尺置于14，将17个公因子聚为8类，见表3。

表3 PBC患者中医证候聚类表

2.4.2 UDCA应答与应答不佳的患者证型频数分布 见表4。分析患者证型频数分布，UDCA应答患者证型按照频数由高到低排列为肝郁血瘀证>脾气虚证>湿热中阻证>肝肾阴虚证>肝郁脾虚证>肾虚寒湿证>肝胆湿热兼瘀血阻络证>脾肾阳虚证。而UDCA应答不佳患者证型按频数由高到底排列为肝胆湿热兼瘀血阻络证>肝郁脾虚证>脾气虚证>肝郁血瘀证>肝肾阴虚证>脾肾阳虚证>肾虚寒证>湿热中阻证。肝胆湿热兼瘀血阻络证患者在UDCA应答不佳患者中频数明显增加，与UDCA应答患者比较，差异有统计学意义(P<0.05)。

表4 229例UDCA应答与应答不佳患者证型累计频数 [n(%)]

3 讨论

UDCA是目前PBC指南中推荐的唯一的PBC一线治疗药物，国内外指南中均建议对UDCA应答不佳的PBC患者在12个月后考虑二线治疗[6～8]。对于那些疾病进展风险较高的PBC患者，特别是UDCA应答不佳的患者来说，由于缺乏更早期的药物应答评估手段，患者可能需要更长的时间去等待更有效的药物治疗，而针对此类患者，早期识别和二线治疗干预可能获益。通过证素和证型研究的方法有助于寻找此类患者的临床特征，为中医药在UDCA应答不佳患者中的治疗提供辨证思路和早期干预的方法。

辨证论治是中医诊治疾病的基本原则，对于疾病的“证”的认识决定了治疗原则和方法。因子分析和聚类分析方法是目前证候研究常用的多元统计方法。通过此类统计方法对四诊信息进行降维分析，使得多种因素构建的高维复杂结构扁平化，并呈现基于真实世界的疾病证候的特征[9]。证素即证候要素，能够体现出疾病病位及病性特征；证型即证候类型，进一步体现了病位、病性的组合规律。证素与证型研究相结合能够使我们对于疾病证候有更为立体的认知[10]。

既往文献报道尚未见关于UDCA应答不佳的PBC患者的证候研究，因此本研究对经UDCA治疗1年以上的PBC患者进行证候分布特点的横断面研究，同时依据UDCA应答与否进行证候特点差异分析。证素研究结果发现PBC主要病位证素为肝、胆、脾、肾、胃，其中肝病位是其核心病位证素，UDCA应答不佳的患者胆证素的发生频率明显高于UDCA应答的患者。进一步病性证素分布研究发现，UDCA应答的患者前三位的病性证素为气滞、热、湿，而UDCA应答不佳的患者前三位病性证素为湿、热、血瘀，且湿病性发生频率明显高于UDCA应答者。肝胆证素和湿证素可能是UDCA应答不佳的高危因素。通过系统聚类法，拟合出8种PBC证型，其中肝胆湿热兼瘀血阻络证以18.82%的累计频率居于UDCA应答不佳患者证型首位，显著高于该证型在UDCA应答患者中的发生频率，提示该证型可能为UDCA应答不佳的高危证型。肝胆证素的核心临床特征是右胁痛、胀，身黄、目黄、口苦、呕苦水等，常与热、湿、气滞等病性证素相关。近期关于PBC患者UDCA应答预测模型的研究发现，碱性磷酸酶、总胆红素水平高的患者UDCA应答概率低[11]，此类患者主要临床症状如黄疸以及肝功能异常更为突出，这与本研究中肝胆证素、肝胆湿热证型的临床特征相一致。