局限期食管小细胞癌治疗方法及预后分析

吴小源，李 雪，王建华

(郑州大学附属肿瘤医院、河南省肿瘤医院放疗科，河南 郑州 450008)

食管癌的组织学类型以鳞癌为多见，其中小细胞癌的发生率约占同期食管癌的0.05%～2.40%[1]。食管小细胞癌的恶性程度较高，预后较差，其5 a生存率仅为7.9%～12.2%，显著低于食管鳞癌的5 a生存率[2]。由于食管小细胞癌的发生率低，目前尚无随机对照研究报道，因此最佳治疗模式仍存在争议。本研究回顾性分析61例局限期食管小细胞癌患者的临床资料，分析其治疗方案及预后影响因素，以期为临床治疗选择提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料入组2011年1月至2017年12月在郑州大学附属肿瘤医院就诊的经胃镜或手术病理证实的局限期食管小细胞癌患者61例，其中男45例，女16例；年龄41～72岁，中位年龄65岁；肿瘤部位：胸上段7例，胸中段41例，胸下段13例；病变长度1.0～7.5 cm，中位长度3.5 cm；单纯型小细胞癌48例，混合型小细胞癌13例(伴腺癌成分12例，伴鳞癌成分1例)。全组患者治疗前均行食管造影，颈部、胸部及上腹部增强CT扫描，内镜，头颅MRI，全身骨扫描等检查确定临床分期。活检标本或手术切除标本分别由2位有经验的病理科医生独立判断后得到组织学诊断，常规行免疫组化检测。临床分期按照美国退伍军人肺癌协会(VALSG)分期标准进行，病灶累及范围未超过区域淋巴结为局限期，超过该范围为广泛期。

1.2 治疗方法全组61例患者中，手术治疗49例，未手术治疗12例。手术治疗组包括单纯手术18例、手术+化疗28例、手术+放疗+化疗3例。未手术治疗组包括放疗+化疗7例、单纯化疗5例。接受化疗组43例，未接受化疗组18例。

1.2.1 手术 采用经右胸入路食管肿瘤切除术28例，病变位于胸中下段且无上纵隔肿大淋巴结采用经左胸入路食管肿瘤切除术21例，所有患者均常规行二野淋巴结清扫和食管胃颈部吻合。

1.2.2 化疗 32例患者采用EP方案，具体为依托泊苷80 mg·m-2，第1～5天持续静脉滴注；顺铂75 mg·m-2，分3～4 d静脉滴注，每3周为1周期。11例患者采用PF方案，具体为5-氟尿嘧啶500 mg·m-2，第1～5天持续静脉滴注；顺铂75 mg·m-2，分3～4 d静脉滴注，每3周为1周期。

1.2.3 放疗 采用6 MV-X线三维适形或调强放疗技术，均为常规分割，2 Gy/次，5次/周。未手术患者放疗总剂量为40～70 Gy，手术患者放疗总剂量为40～50 Gy。95% PTV接受处方剂量。

1.4 生存结果末次随访时间为2018年5月1日，失访2例，随访率96.7%。全组61例患者的1、2、3 a总生存率分别为66.0%、35.5%、22.8%，中位生存时间为17.7个月(图1)。接受化疗组与未接受化疗组患者的1、2、3 a总生存率分别为72.2%、47.7%、29.5%和44.3%、38.0%、25.3%，中位生存时间分别为22.2个月和12.1个月(P=0.011)。不同性别、年龄、病变部位、肿瘤长度、病理类型及是否手术与生存情况无关(P>0.05，表1)。

图1 61例食管小细胞癌患者的生存曲线

1.5 治疗失败情况截止随访日期，全组治疗失败患者共44例，局部复发13例(21.3%)，包括吻合口复发3例(4.9%)、纵隔淋巴结转移9例(14.8%)、吻合口复发合并纵隔淋巴结转移1例(1.6%)；远处转移38例(62.3%)，包括肝转移27例(44.3%)、肺转移16例(26.2%)、骨转移11例(18.0%)、脑转移1例(1.6%)；其中局部复发合并远处转移患者7例。

3 讨论

食管癌是我国常见的恶性肿瘤之一，新发病例约占全球的50%，其发病率和死亡率分别居恶性肿瘤的第5位和第4位，其病理学类型90%以上为鳞癌[3]。小细胞癌是一种低分化的神经内分泌肿瘤，多数发生在肺组织，肺外组织的发生率仅为5%，其中食管是肺外小细胞癌发生最常见的部位之一。与食管鳞癌相比，食管小细胞癌侵袭性更强，恶性程度更高，很容易出现早期远处转移，因此预后极差。本研究结果显示，全组61例患者的1、2、3 a总生存率分别为66.0%、35.5%、22.8%，中位生存时间为17.7个月，明显低于食管鳞癌[4]。

表1 61例食管小细胞癌患者预后的单因素分析结果

手术是治疗食管鳞癌的重要手段之一，但其在食管小细胞癌治疗中的地位尚未明确。张百华等[5]分析了经手术治疗的109例食管小细胞癌患者，结果显示根治性切除患者的中位生存时间为16.0个月，5 a总生存率为14.6%，明显优于姑息手术及探查手术患者，同样优于未手术治疗患者的中位生存时间，单因素分析显示手术影响预后。Chen等[6]的研究结果显示手术治疗在单因素和多因素分析中均是局限期食管小细胞癌的预后影响因素。张唐娟等[7]研究发现，在206例局限期食管小细胞患者中，手术组与未手术组的5 a生存率分别为12%和4%，中位生存时间分别为27.7个月和16.2个月(P=0.007)，推荐临床上符合手术指征的患者仍首选手术治疗。而吕纪马等[8]回顾性分析了126例食管小细胞癌患者，其中手术组84例，未手术组42例，2组的中位生存时间分别为13.0个月和9.5个月，差异无统计学意义(P=0.16)，表明手术不是食管小细胞癌的独立预后因子。本研究中，手术组与未手术组患者的1、2、3 a总生存率分别为64.2%、38.4%、23.0%和72.7%、33.1%、21.2%，中位生存时间分别为16.4个月和25.2个月，差异无统计学意义(P=0.311)，与吕纪马等[8]的研究结果类似。

食管小细胞癌是一种全身性疾病，恶性程度高，极易出现淋巴结转移及血行转移，就诊时约有40%～60%的患者已属广泛期，因此全身化疗在食管小细胞癌的治疗中具有极其重要的作用。吕纪马等[8]的研究显示，接受化疗组与未接受化疗组的中为生存时间分别为14.5个月和5.2个月，差异有统计学意义(P<0.05)，多因素分析亦表明是否接受化疗为食管小细胞癌的独立预后影响因素。张百华等[5]研究发现，局限期食管小细胞癌术后接受化疗组的中位生存时间为17.0个月，未接受化疗组的中位生存时间仅为7.0个月，差异有统计学意义(P=0.005)。本研究结果显示，接受化疗组与未接受化疗组患者的1、2、3 a总生存率分别为72.2%、47.7%、29.5%和44.3%、38.0%、25.3%，中位生存时间分别为22.2个月和12.1个月，差异有统计学意义(P=0.011)，与文献[5,8]报道一致。目前关于食管小细胞癌患者化疗周期数仍缺乏大样本、前瞻性研究。王军等[9]的研究结果显示，化疗≥4周期患者总生存率明显优于<4周期患者，因此推荐食管小细胞癌应至少化疗4周期。

目前，治疗局限期食管小细胞癌应采用以化疗为基础的综合治疗，放疗联合化疗已经被认为是一种有效的治疗手段。Meng等[10]报道了127例食管小细胞癌患者，其中放、化疗组73例，手术联合化疗组54例，放、化疗组的中位生存时间为33个月，优于手术联合化疗组的17.5个月(P=0.02)。吕纪马等[8]的研究结果显示，手术联合化疗或放、化疗与单纯放、化疗在中位生存时间、局部复发率方面均无明显差异。因此，对于体质差、合并基础病较多或拒绝手术治疗的局限期食管小细胞癌患者应采用放疗联合化疗的治疗方案。

文献[11]报道，食管小细胞癌极易出现远处转移，主要为表现为肺转移和肝转移，而脑转移不常见，远低于小细胞肺癌2 a 50%以上的发生率。宋岩等[12]研究发现，在138例局限期食管小细胞中，有78.9%的患者在治疗过程中出现远处转移，其中肝转移48例(34.8%)、锁骨上淋巴结转移40例(29.0%)、肺转移20例(20.3%)，未发现脑转移患者。王军等[9]的研究结果同样显示，食管小细胞癌的远处转移以肝、肺、骨等部位常见，脑转移率仅为7.4%。本研究中肝脏转移率为44.3%，肺转移率为26.2%，脑转移率为1.6%，与文献[9,12]报道一致。

总之，局限期食管小细胞癌预后差，治疗应采用在化疗基础上联合手术或放疗的综合治疗。