氩氦刀冷冻消融联合经导管肝动脉化疗栓塞治疗肝细胞癌

李 新，许家健，邓婉芳，曾维斌，邢世江

(南方医科大学附属小榄医院肿瘤科，广东 中山 528415)

原发性肝细胞癌早期大多缺乏特异性症状和体征，临床上50%以上的病例明确诊断时已失去手术机会。经导管肝动脉化疗栓塞 (transcatherter arterial chemoembolization，TACE)为非外科手术治疗肝细胞癌的首选方法，但单纯TACE治疗肝细胞癌后，肿瘤组织不能达到完全坏死，病灶周围有残留的肿瘤细胞。近年来，TACE联合微创消融技术治疗肝癌得到了临床的重视，并较单纯TACE有较好疗效[1]。氩氦刀冷冻消融逐渐用于多种肿瘤的治疗，也为肝癌的综合治疗提供了新的途径，据文献[2]报道早期肝癌的氩氦刀冷冻消融治疗可以达到手术的效果，氩氦刀冷冻消融联合TACE治疗肝细胞癌可以优势互补，是一种较理想的治疗手段。但目前对于氩氦刀冷冻消融联合TACE与单纯氩氦刀冷冻消融治疗的对比研究报道较少，因此我们就氩氦刀冷冻消融联合TACE治疗肝细胞癌后的近期疗效、1 a生存率及不良反应进行比较研究，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择我院2011年3月至2014年12月收治的56例肝细胞癌患者，均行影像学检查及甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)检查，同时行穿刺活检，经病理学检查确诊，结果均符合肝细胞癌病理学诊断标准[3]。2组病例均因肿瘤局部病变、年龄、全身状况等因素不适宜或不愿接受手术治疗，未发现远处转移，预计生存时间3个月以上，血常规、出凝血时间及肾功能检查所有指标正常。56例患者随机分为2组。对照组27例行氩氦刀冷冻消融治疗，其中男22例，女5例；年龄33～68岁，中位年龄57岁；肝功能Child-Pugh分级：A级16例，B级11例；肿瘤病灶最大直径(5.2±1.8)cm；病灶数(3.9±1.0)个；所有病例均伴有乙型肝炎病毒性肝炎后肝硬化。观察组29例行氩氦刀联合TACE治疗，其中男25例，女4例；年龄32～66岁，中位年龄56岁；Child-Pugh分级：A级17例，B级12例；肿瘤病灶最大直径(5.0±2.0)cm；病灶数(3.7±1.0)个，所有病例均伴有乙型肝炎病毒性肝炎后肝硬化。2组患者在性别、年龄、肿瘤病灶大小、病灶数及Child-Pugh分级等基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法对照组27例单纯行氩氦刀冷冻消融治疗，观察组29例先行TACE治疗，2～4周后行氩氦刀冷冻消融治疗。

冷冻消融采用以色列伽利略公司的Cryo-Hit低温冷冻消融系统，冷冻消融针为17G，直径为1.47 mm。CT扫描采用荷兰Philips公司Brilliance Big Bore大孔径16排螺旋CT机。TACE治疗采用美国GE公司Innova3100数字减影血管造影(Digital Subtraction Angiography，DSA)系统。

氩氦刀冷冻消融治疗具体方案：根据CT扫描的病灶大小和部位，确定消融针的数量。常规消毒皮肤，采用质量分数2%利多卡因行局部麻醉，在CT引导下将冷冻消融针头精确刺入肝肿瘤部位，根据肿瘤大小采用多针重叠冷冻。连接冷冻消融系统，先启动氩气快速降温至-160～-140 ℃，冷冻10～15 min，然后启动氦气复温至20 ℃ 2 min，再次重复冷冻消融1次，再次复温到20 ℃，然后拔出消融针。冷冻过程中每间隔5 min进行1次CT扫描,观察冰球形成情况及邻近组织的影响,根据冰球覆盖病灶的范围，必要时调整消融针的角度和深度，使冰球覆盖整个肿瘤，且超过肿瘤外缘l cm为宜。同时避免重要结构的冷冻损伤，冷冻完成后即刻CT扫描观察冷冻结果及对周围结构的影响。

TACE治疗具体方案：采用Seldinger法选择经皮右侧股动脉穿刺，利用短导丝置入导管鞘，然后在DSA下进行插管操作。将导管选择性插入肿瘤供血动脉，再将导管超选择插入靶动脉，行灌注化疗。根据肿瘤大小、供血情况注入化疗药物(表阿霉素40～60 mg，丝裂霉素10 mg，氟尿嘧啶750～1 000 mg或顺铂40～80 mg)和碘化油5～20 mL的混合物，必要时加用明胶海绵颗粒栓塞。治疗结束后，拔管、穿刺部位压迫止血，穿刺侧肢体制动12 h，平卧24 h，以防止穿刺部位出血。

1.3 观察及随访1)AFP:治疗前，治疗后1个月、6个月、1 a复查；2)增强CT:治疗后1个月复查，以后每3个月复查1次；3)随访：每个月随访1次，随访时间1 a。统计患者治疗后1 a生存率。

1.4 疗效评价参考RECIST 1.1标准[4]评价近期疗效，完全缓解 (CR)：所有目标病灶消失、无新病灶出现，并维持4周；部分缓解(PR)：基线病灶的长径总和缩小30%，并维持4周；稳定(SD)：基线病灶总和有缩小，但未达到PR，或有增加，但未达到PD；进展(PD)：基线病灶的长径总和增加20%，或出现新病灶。以CR+PR计算有效率。

2 结果

2.1 2组治疗前后AFP水平比较治疗前，2组患者AFP水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。2组治疗后AFP水平均显著低于治疗前，差异均有统计学意义(P均<0.05)。治疗后，观察组患者AFP水平显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组治疗前后AFP水平比较 μg·L-1

注：与同期对照组比较，1)P<0.05；与同组治疗前比较，2)P<0.05

2.2 2组近期疗效比较观察组有效率(69.0%)明显高于对照组(40.7%)，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组近期疗效比较

注：2组有效率比较，P<0.05

2.3 2组1 a生存率比较观察组1 a生存率(79.3%)明显高于对照组(51.9%)，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.4 2组不良反应比较不良反应包括上腹痛及发热，部分患者有一过性转氨酶升高。对照组有1例出现了大量的血性胸腔积液，给予胸腔穿刺引流，10 d后胸腔积液完全吸收，该患者同时出现了Ⅳ度血小板减少，给予输浓缩血小板及白介素-11治疗，14 d后恢复正常。2组不良反应比较差异无统计学意义(P>0.05)，均可以耐受。

3 讨论

大多数临床确诊的肝癌患者已属晚期，失去了手术根治性切除的机会。对于无法手术的患者，如何提高其治疗效果，是目前亟待解决的问题。TACE是临床上治疗中晚期肝癌最常用的方法之一，其通过局部化疗药物的灌注治疗和阻塞肿瘤供血动脉双重作用，杀死靶区内的肿瘤细胞，发挥抗肿瘤效果[5]。但TACE治疗并不能使肝癌病灶完全坏死，经常仍有残留的肿瘤细胞，其原因可能与肿瘤复杂的血供有关，如供侧支循环的建立等使动脉不能完全栓塞，影响栓塞术的治疗效果。文献[6]报道单纯TACE治疗原发性肝癌病灶坏死率仅20%，1 a生存率仅为40%～50%。故TACE治疗后，如何选择其他的局部治疗方法，如射频消融及氩氦刀冷冻消融等，以进一步杀灭残存肿瘤细胞，已成为国内外临床研究的热点。有随访资料表明，氩氦刀冷冻手术后的生存率与肝切除的生存率相当[7]。

由于氩氦刀冷冻消融是一种肿瘤的局部治疗方式，消融范围有限，不能彻底消融位于病灶周围的难以检测到的亚临床病灶，而TACE则能解决这一问题[8]。本组资料显示，氩氦刀冷冻消融结合TACE治疗肝细胞癌的有效率优于单纯氩氦刀冷冻消融。我们认为，氩氦刀冷冻消融联合TACE治疗肝细胞癌可以优势互补，是治疗中晚期肝细胞癌的有效手段。

研究[9-12]发现，AFP水平不仅与病灶退缩有明显的相关性，而且还显示其具有预后评估价值。本文结果表明，与单纯氩氦刀冷冻消融相比，氩氦刀冷冻消融联合TACE的治疗效果更好，这与AFP的下降有显著相关性，这与国内文献[13]报道相一致。本组资料还表明，氩氦刀冷冻消融联合TACE治疗1 a生存率明显优于单纯氩氦刀冷冻消融。其原因可能有：1)TACE发现了治疗前未发现的小病灶并进行了栓塞，避免了氩氦刀冷冻消融时遗漏部分微小病灶；2)TACE减少了肿瘤的血供，冷冻时肿瘤局部温度迅速达到靶温度，防止周围温度较低而导致消融不足；3)氩氦刀冷冻消融可以使TACE治疗后周围残留的病灶进一步坏死，使2种方法的治疗效果相互叠加。

关于氩氦刀冷冻消融与TACE治疗的先后顺序，目前尚有争议。多数学者认为TACE后给予氩氦刀冷冻消融治疗效果较好[14],我们认为对于血供丰富的肿瘤先行TACE治疗，但对于少血供的肿瘤可先行氩氦刀冷冻消融治疗，再根据情况行TACE。

总之，氩氦刀冷冻消融联合TACE是肝细胞癌的一种疗效肯定、安全可靠的治疗方法，是无法手术切除患者的理想选择，这也为中晚期肝癌患者提供了一个新的治疗思路。