抗VEGF联合激光治疗视网膜静脉阻塞合并黄斑水肿

欧玉仑，周小平，谢丽莲，田 涛，刘 茹，彭婧丽，邝国平

作者单位:(423000)中国湖南省郴州市第一人民医院眼科

0 引言

视网膜静脉阻塞(retinal vein occlusion，RVO)是一种临床上常见的视网膜血管疾病，常导致视网膜局部无灌注，继发黄斑囊样水肿(cystoid macular edema，CME)［1－2］、视网膜新生血管形成、新生血管性青光眼等，其中CME是造成视力损害的最主要原因［3］。目前，临床上治疗RVO继发CME的主要方法有视网膜激光光凝和玻璃体腔注射抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)药物，两种治疗方法均能有效促进黄斑水肿消退，但激光治疗后患者视力改善不佳，而抗VEGF药物治疗能有效改善患者视力，却易复发，需多次反复用药，既增加了患者的经济负担又增加了注药的风险。有研究认为视网膜激光光凝与抗VEGF药物的联合使用比单一治疗具有更好的效果［4］，但不同抗VEGF药物的联合治疗及时机的选择仍需进一步研究［5］。本研究旨在比较单纯视网膜激光光凝和玻璃体腔注射抗VEGF药物联合激光治疗视网膜静脉阻塞合并黄斑水肿的疗效，以期为临床治疗提供参考依据。

表1 三组患者治疗前一般资料的比较

1 对象和方法

1.1 对象 选取2017－03/09在我院眼科确诊的视网膜静脉阻塞合并黄斑水肿的患者62例62眼，其中男32例，女30例;年龄34～78(平均 56.0±9.2)岁;病程 5d～6mo;治疗前1d最佳矫正视力(BCVA)为数指～0.4，黄斑中心视网膜厚度(CMT)为331.04～742.72(平均570.07±160.54)μm。依据就诊顺序按照随机数字表法进行分组，A组患者行单纯视网膜激光治疗，B组患者行玻璃体腔注射康柏西普联合视网膜激光治疗，C组患者行玻璃体腔注射雷珠单抗联合视网膜激光治疗。纳入标准:(1)经荧光素眼底血管造影(FFA)检查确诊为视网膜静脉阻塞;(2)光相干断层扫描(OCT)检查示黄斑囊样水肿，视网膜呈弥漫性增厚;(3)均为单眼发病。排除标准:(1)既往有视网膜激光光凝、玻璃体视网膜手术史或玻璃体腔注射史者;(2)确诊或疑似青光眼等影响视力的眼部疾病者。三组患者性别构成比、年龄、治疗前BCVA和CMT等一般资料比较，差异均无统计学意义(P＞0.05，表1)，具有可比性。本研究经本院伦理委员会审批通过，患者及家属均知情同意，并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 治疗前，所有患者均行FFA、OCT、裂隙灯显微镜、眼压等检查，排除禁忌证。(1)视网膜激光光凝:所有患者均由同一位医生采用532nm激光机距黄斑中心凹500μm外行光凝斑交错的3排环形光凝，如周边视网膜有较大范围毛细血管无灌注区或已经出现视网膜新生血管，则同时行象限性视网膜激光光凝。(2)玻璃体腔注射抗VEGF药物:B组和C组患者于视网膜激光光凝前7d均由同一手术医生在无菌层流手术室进行玻璃体腔注射。注射前均行结膜囊冲洗、泪道冲洗。B组患者适当行前房穿刺放液，于角膜缘后3.5mm睫状体平坦部穿刺注射10mg/mL的康柏西普(成都康弘生物科技有限公司)0.05mL(0.5mg)，术毕涂抗生素眼膏，包眼。C组患者注射雷珠单抗0.05mL(0.5mg)，其余操作同B组。B组和C组患者根据首次注射后1mo的复诊情况决定是否重复注射抗VEGF药物，若患者主诉视力下降，OCT检查示CMT增厚超过100μm则重复玻璃体腔注射，注射药物及剂量同首次注射。

1.2.2 观察指标 治疗后(B组和C组患者首次玻璃体腔注射后)随访 6mo，所有患者分别于治疗后 1wk，1、3、6mo采用OCT检测CMT，采用国际标准视力表检测BCVA，根据治疗后BCVA情况评定临床疗效，记录B组和C组患者药物注射情况，并观察与药物或治疗方式相关的眼部和全身不良反应发生情况。

视力及临床疗效评定标准:视力提高以BCVA增加≥2行，视力＜0.1者增加≥0.02，视力由数指提高到0.02及以上为准;视力下降以BCVA减少≥2行，视力＜0.1者下降≥0.02，视力为0.02降低到数指为准;视力在两者之间为稳定。BCVA提高和稳定视为治疗有效，总有效率=(提高眼数+稳定眼数)/总眼数×100%。

统计学分析:应用SPSS 19.0统计软件行统计学分析处理。计量资料均符合正态分布，采用均数±标准差(珋x±s)表示，多组间比较采用单因素方差分析;多组间不同时间点的差异性比较采用重复测量数据的方差分析，进一步组间和组内两两比较均采用LSD－t检验。计数资料采用n(%)表示，多组间比较采用卡方检验，进一步两两比较采用连续校正卡方检验(检验水准为α=0.0167)。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后三组患者CMT的比较 治疗前后，三组患者 CMT差异有统计学意义(F组间=10.38，F时间=101.1，F组间×时间=149.4，均 P＜0.01)。A 组:治疗后1wk，1mo CMT低于治疗前，差异均有统计学意义(P＜0.05)，治疗后3、6mo与治疗前比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)，且治疗后3、6mo较治疗后1mo显著增厚，差异均有统计学意义(P＜0.05)。B 组:治疗后 1wk，1、3、6mo CMT 均较治疗前显著降低，差异均有统计学意义(P＜0.05)，但治疗后各时间点CMT差异均无统计学意义(P＞0.05)。C组:治疗后1wk，1、3、6mo CMT均较治疗前显著降低，差异均有统计学意义(P＜0.05)，且治疗后3、6mo分别与治疗后1wk比较，治疗后6mo与治疗后1mo比较，差异均有统计学意义(P＜0.05)。治疗后 1wk，1、3、6mo，B 组和 C 组患者CMT均低于 A组，差异均有统计学意义(tB组=10.95、9.52、14.02、13.56，tC组=11.66、9.56、13.24、12.45，均 P＜0.01)，但B组和C组患者CMT差异均无统计学意义(t=0.083、0.034、0.085、1.523，均 P＞0.05)，见表 2。

2.2 三组患者临床疗效的比较 三组患者治疗后1wk，1、3、6mo BCVA情况见表3。治疗后1wk，三组患者治疗总有效率分别为 44%(8/18)、95%(21/22)、95%(21/22)，差异有统计学意义(χ2=21.30，P＜0.001)，B组和C组患者治疗总有效率均高于A组，差异有统计学意义(χ2=12.92、12.92，均 P＜0.0167)。治疗后 1mo，三组患者治疗总有效率分别为 56%(10/18)、95%(21/22)、95%(21/22)，差异有统计学意义(χ2=15.033，P＜0.001)，B组和C组患者治疗总有效率均高于A组，差异有统计学意义(χ2=9.038、9.038，P=0.003、0.003)。治疗后 3mo，三组患者治疗总有效率分别为 56%(10/18)、95%(21/22)、86%(19/22)，差异有统计学意义(χ2=8.395，P=0.015)，B组和C组患者治疗总有效率均高于A组，差异有统计学意义(χ2=9.038、6.134，P=0.003、0.013)。治疗后 6mo，三组患者治疗总有效率分别为 44%(8/18)、86%(19/22)、86%(19/22)，差异有统计学意义(χ2=6.935，P=0.031)，B组和C组患者治疗总有效率均高于A组，差异有统计学意义(χ2=6.134、6.134，P=0.013、0.013)。

表2 三组患者治疗前后CMT的比较(，μm)

表2 三组患者治疗前后CMT的比较(，μm)

注:A组:单纯视网膜激光治疗;B组:玻璃体腔注射康柏西普联合视网膜激光治疗;C组:玻璃体腔注射雷珠单抗联合视网膜激光治疗。aP＜0.05 vs同组治疗前;cP＜0.05 vs同时间A组。

组别 眼数 治疗前 治疗后1wk 治疗后1mo 治疗后3mo 治疗后6mo A 组 18 572.12±163.46 456.52±87.21a 420.31±79.34a 506.41±68.56 516.41±65.56 B 组 22 568.36±173.69 222.43±45.12a，c 235.78±40.34a，c 242.26±50.56a，c 252.46±57.56a，c C 组 22 569.48±156.25 210.56±42.55a，c 232.57±47.45a，c 254.79±51.66a，c 274.19±43.46a，c

表3 三组患者治疗后BCVA情况眼(%)

2.3 药物注射及并发症情况 首次玻璃体腔注射后3mo，B组患者重复注射6眼，其中病程3～6mo者4眼，病程＞6mo者2眼;C组患者重复注射8眼，其中病程3～6mo者6眼，病程＞6mo者2眼;再次注射抗VEGF药物后，CMT均显著降低。随访期间，所有患者均未发生眼部或全身不良反应。

3 讨论

视网膜静脉阻塞合并黄斑水肿是导致视力损害的原因之一。目前针对黄斑水肿的治疗方法主要有视网膜激光光凝和玻璃体腔注射抗VEGF药物。视网膜激光光凝能够封闭病变视网膜，降低视网膜氧耗，使VEGF的分泌下降，减少玻璃体腔VEGF浓度，在一定程度和时间内缓解视网膜部分水肿，仅部分患者视力稍有提高，多数患者的中心视力难以提高，同时可对视功能及视野造成一定程度损害。研究证实，视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿与玻璃体腔内高水平的VEGF密切相关［6］。因此，应用抗VEGF药物治疗视网膜静脉阻塞合并黄斑水肿成为国内外研究的热点，拮抗VEGF的表达可以作为视网膜静脉阻塞合并黄斑水肿治疗的一个重要手段。抗VEGF药物能够降低病变血管的通透性，使血－视网膜屏障得到一定修复，改善缺血情况并防止新生血管的形成，从而达到促进视网膜内渗液吸收和改善黄斑水肿的目的［7］。本研究发现，A组患者治疗后1wk，1mo时CMT均较治疗前显著降低，但治疗后3mo时CMT较治疗后1mo明显增加，基本恢复到治疗前水平，表明单纯视网膜激光光凝虽然能够延缓病情进展，但远期疗效不明显。本研究中B组和C组患者均在视网膜激光光凝治疗前进行玻璃体腔注射，首次注药后1wk，1mo，两组患者视力及黄斑区水肿改善明显，两组间无明显差异，且治疗后各时间点两组疗效均优于A组，这与既往关于雷珠单抗［8－9］和康柏西普［10－11］的研究结果基本一致。本研究中，治疗后三组患者CMT随着时间的延长呈逐渐增厚趋势，视力明显改善，视力提高、稳定眼数呈相对稳定状态，且B组和C组治疗总有效率均明显高于A组，与CMT变化基本一致。

研究发现，应用抗VEGF药物能有效改善视网膜静脉阻塞合并黄斑水肿患者的视力，促进黄斑区水肿吸收［12－13］，但存在用药频次多、治疗费用昂贵等问题。本研究中，B组和C组患者均行玻璃体腔注射抗VEGF联合视网膜激光光凝治疗，治疗后患者视力改善明显，黄斑水肿基本消退，这与国内外相关研究结果［14－15］一致。在我们的研究中，重复行玻璃体腔注射抗VEGF药物者14眼，其中病程3～6mo者10眼，病程＞6mo者4眼，多数患者未进行重复注射，表明抗VEGF联合视网膜激光治疗能有效控制黄斑水肿，改善视力，而进行重复注射的主要原因可能为病程进展过程中因长期得不到有效治疗出现血－视网膜屏障受损严重，发生不可逆性改变，影响水肿吸收。此外，玻璃体腔注射后注射部位结膜充血、球结膜下出血是最常见的并发症，本研究中联合治疗组患者均未见相关并发症发生。

综上所述，玻璃体腔注射康柏西普或雷珠单抗联合视网膜激光治疗视网膜静脉阻塞合并黄斑水肿安全、有效，能有效改善患者视力，抑制黄斑水肿，且并发症少。因本研究纳入样本量有限，观察指标较少，故研究结果适用范围有限，仍需多中心、大样本量、多指标的长期随访研究观察玻璃体腔注射抗VEGF药物联合视网膜激光光凝治疗视网膜静脉阻塞合并黄斑水肿的远期疗效。