系统性硬化症合并克隆性浆细胞病及膜性肾病1例及文献复习

卿平英，崔贝贝，赵毅，刘毅

(四川大学华西医院风湿免疫科， 四川 成都 610041)

系统性硬化症作为一种以皮肤、脏器进行性纤维化为临床表现的自身免疫性疾病，其病理改变包括纤维化、退行性变、血管及多脏器损伤等。研究发现系统性硬化症与单克隆球蛋白的出现密切相关，也有系统性硬化症合并有肾小球肾炎的相关报道。本文报告1例系统性硬化症合并克隆性浆细胞病及膜性肾病病例。

1 病史

患者，女，45岁，因“双手、双足皮肤肿胀、紧绷18个月，双下肢水肿半月”入院。18个月前出现双手、双足皮肤肿胀、紧绷，伴掌指、腕、肘、膝等多关节疼痛，皮肤活检示：“皮肤组织表皮上皮变浅，真皮纤维组织胶原化，部分淋巴细胞浸润，皮肤附件萎缩”诊断“系统性硬化症”，予强的松30 mg，每日1次，青霉胺0.25mg每日两次。皮肤肿胀，紧绷及关节疼痛较前有所缓解，强的松逐渐减量为10 mg，每日1次。半月前，出现双下肢肿胀，尿蛋白21.39 g/24 h。体格检查：BP 127/80 mmHg，肺动脉区可闻及P2亢进，皮肤紧绷、厚实，皮肤弹性变弱伴色素沉着，指尖可见瘢痕小凹，双下肢凹陷性水肿。血沉25 mm/HR,CRP 1.60mg/L，尿蛋白18.36 g/24 h，白蛋白21.2 g/L，球蛋白21.9 g/L，肾功正常。IgG 4.70 g/L，IgM 2 670 mg/L，IgE 326.19 IU/Ml，ANA、ENA、ACA、AKA均为阴性。肌电图，胸部CT及心脏彩超未见明显异常；血清蛋白电泳示M蛋白，免疫固定电泳示IgG κ型异常单克隆球蛋白。骨髓涂片流式4%克隆性浆细胞，表达胞浆κ轻链。尿本周氏蛋白(+)：全身扁骨平片未见明显骨质破坏及硬化。肾脏活检：肾小球膜性病变，系膜增生及节段硬化，结合免疫荧光倾向为继发性肾病，肾组织呈λ(-)κ(-)。给予环磷酰胺0.6 g第1天，0.5 g第8、15天，反应停0.1 g，每脱1次，临睡前服用，地塞米松 15 mg 第1～4天，第15～18天，给予CTD方案，环磷酰胺 0.6 g 第1天，0.5 g 第8、15天，反应停 0.1 g，每晚1次，地塞米松 15 mg 第1～4天，第15～18天。每月为1疗程，持续使用了10个疗程。期间未再使用青霉胺，患者四肢皮肤紧绷症状缓解明显，尿蛋白降至正常。

2 讨论

系统性硬化症是一种弥漫性结缔组织疾病，在其病程中可出现浆细胞功能紊乱，产生单克隆球蛋白，以致多发性骨髓瘤等其他单克隆性浆细胞病。系统性硬化症的发生可能与免疫系统慢性炎症刺激，导致多克隆球蛋白向单克隆球蛋白转化相关。Brown等[1]发现系统性硬化症患者发生多发性骨髓瘤的相对危险度(RR)为 2.41(95%CI 1.08～5.36)，发生意义未明的单克隆免疫球蛋白血症(MGUS)的相对危险度(RR)为4.21(95%CI 1.89～9.38)。该患者血清蛋白电泳发现M蛋白，免疫固定电泳提示IgG,κ型单克隆球蛋白，尿本周蛋白(+)，骨髓涂片流式4%克隆性浆细胞，表达胞浆κ轻链，均证实存在单克隆浆细胞病。

值得注意的是，硬化性粘液性水肿、POEMS综合征、骨髓瘤硬皮样改变[2]等疾病也可出现硬皮病样改变和单克隆浆细胞增多，特别是硬化性粘液性水肿，其临床表现可与硬皮病十分近似，需通过皮肤活检明确诊断(皮肤活检特异性)[3]。

系统性硬化症肾脏损害发生率为60%～80%[4]，通常与青霉胺的大量长程使用相关，少数患者因继发淀粉样变性引起。青霉胺肾损害主要表现为蛋白尿，具有可逆性，一般停药后可恢复正常。1%的患者表现为肾小球肾炎，以膜性肾小球肾炎多见，也可见新月体型肾小球肾炎。系统性硬化症肾脏受累还可表现为肾危象型和非肾危象型。肾危象型发生率为10%[5]，主要表现为肌酐>2.0 mg/dL或肌酐大于两倍基线，恶性高血压，微血管溶血性贫血等。Kondo等[6]分析发现硬皮病早期出现大量蛋白尿、白细胞、狼疮带试验阳性、血小板减少为肾脏受累危险因素。

本例患者前期治疗长期使用青霉胺，停药后，尿蛋白无改善。检查提示膜性肾病、单克隆浆细胞病。单克隆浆细胞病与肾病具有密切相关性[7]。该患者肾脏穿刺结果见图1及图2。

目前，系统性硬化症合并浆细胞疾病患者的治疗无相关的指南。有研究发现针对于浆细胞疾病的化疗可能加重系统性硬化症患者原有的皮肤症状。Trad等[8]曾报道1例干燥综合征合并有多发性骨髓瘤的患者在接受HDT化疗、大剂量全身放疗、自体骨髓干细胞移植2年后逐渐出现皮肤紧绷表现，食道硬化，scl-70阳性，确诊为系统性硬化症。本例患者共接受10次CTD方案化疗，反应良好，尿蛋白减轻，皮肤症状明显改善。然而，克隆性浆细胞病的治疗与硬皮病本身治疗是否存在矛盾，仍需要进一步随访观察。

弥漫性结缔组织病常表现为多克隆免疫球蛋白增多，近年来单克隆浆细胞疾病越来越多被发现与弥漫性结缔组织病并存。系统性硬化症合并单克隆浆细胞病临床表现易与硬化性粘液性水肿，POEMS综合征等混淆，需警惕进行鉴别。系统性硬化症患者出现肾损害需考虑药物、本病及合并症等诸多因素，给予恰当的治疗方式。