血清凝血酶原活动度及相关因素对重度慢性肝炎肝纤维化患者预后的影响分析

王超秀，陈炘，刘发彬，夏旭辉

(内江市第一人民医院感染科， 四川 内江 641000)

血清凝血酶原活动度(serum prothrombin activity，PTA)是一种用以评估肝脏合成功能的指标。据相关研究报道[1-4]，PTA在临床上评估各类肝脏疾病的灵敏度和特异度不尽相同，但总体来说其水平的降低通常提示患者的肝功能被不同程度地破坏。重度慢性肝炎的典型病理学表现为肝细胞的大量坏死，肝纤维化则是指肝内细胞外间质成分发生过度异常沉积，是慢性肝病发展到肝硬化必经过程[5-6]。本研究拟通过分析重度慢性肝炎肝纤维化患者PTA及其预后相关影响因素，为重度慢性肝炎肝纤维化患者个性化诊疗方案的制定提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 资料

1.1.1 研究对象 采用定群抽样的方法抽取的122 例患者来自内江市第一人民医院感染科2011年4月至2013年5月收治的重症肝炎合并肝纤维化的患者。其中，男性66例，女性56 例，平均年龄(62.92±15.23) 岁。研究正式开始前获单位伦理委员会审批，并向患者及其家属说明研究目的后患者签署知情同意书。

1.1.2 重症肝炎判定标准[7](1)高度乏力、高度黄疸、高度食欲不振伴肠胀气；(2)肝功能测定：ALT、AST均升高，ALT/AST<1，总胆红素大于171 μmol/L；(3)典型临床表现：极度乏力，并有明显厌食、呕吐、腹胀、腹水、出血倾向加重。

1.1.3 肝纤维化判定标准[8](1)参与胶原及基质代谢有关酶(脯氨酸4-羟化酶、单胺氧化酶、P-Z肽酶)水平升高；(2)胶原、前胶原肽及胶原代谢产物(Ⅲ型前胶原及Ⅲ型前胶原末端肽、Ⅳ型胶原及其分解片段)水平升高；(3)超声波检查示肝回声异常；(4)CT发现肝包膜增厚，肝实质回声不均匀增强或CT值升高，肝表面轮廓不规则或呈结节状，各叶比例发生改变，脾脏厚度增加，门静脉及脾静脉增宽。

1.1.4 排除标准 (1)肿瘤患者；(2)失代偿期肝硬化患者；(3)近期使用抗凝药物的患者；(4)外伤感染患者。

1.2 方法

1.2.1 PTA检测 采用SysmexCA-1500全自动血凝仪检测患者的PTA。抽血前嘱患者空腹，24 h内低脂饮食，样品采集后均于3 h内检测完毕。据国内同类研究报道[1-4]PTA的医学参考值范围为80%～120%。同时收集患者的临床资料、影像学资料及流行病学资料。

1.2.2 随访 患者随访的方式包括电话、微信、短信、QQ、邮件等通讯手段，考虑到电话交流可最直接的反映患者实时的病情信息，且往往在理解过程中产生歧义的概率较低，因此以电话随访为主，其他手段作为辅助形式在必要条件下使用。随访内容主要包括患者的复发转移、并发症、后续治疗、生存情况等信息。随访的流程大致分成3个环节：第一轮是依据患者在病案管理系统当中留下的联系方式直接向患者本人及其家属进行随访，若由于某些因素导致无法通过电话取得联系的则辅以微信、短信、QQ、邮件等通讯手段；第二轮是在第一轮随访环节中未能获得病例结局信息(包括患者目前的到底是复发还是未复发，若患者已复发其复发的具体日期及复发的原因等)的情况下联系其主治医生，通过主治医生手头记录备案的资料对信息进行核实；第三轮则是在前两者均未获得有关信息的情况下，取得当地公安部门户籍系统的配合及支持，以补救性的方式获取患者的生存结局资料。若以上三轮随访过程均未获得患者的生存结局资料则该研究对象视为无效。平均随访时间(27.14±11.73)个月。

1.3 统计学分析

病例的一般特征采用中位数、可信区间、率、构成比、相对比等进行描述，单因素分析独立样本秩和检验，多因素分析采用Cox回归比例风险模型探讨影响患者预后的影响因素，并结合生存曲线及其相关参数评估不同PTA等级患者的预后状况。生存曲线判读过程主要分析两点：第一是按照曲线的分布差异是否具有统计学上显著性来判定单因素的影响作用是否有统计学意义；第二是按照曲线对应的坐标轴高度对这种差异性进行初步的量化评估。另外，生存函数中纵坐标轴的不复发概率本质为累计概率)。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者不同PTA影响因素分析

采用多个独立样本的Kruskal-WallisH检验对重度慢性肝炎肝纤维化患者的PTA水平进行比较。结果显示，年龄、性别、BMI、吸烟量、酒精摄入量、是否有出血倾向、是否腹水、是否性功能减退、家族史、红细胞计量、白蛋白计量及血尿酸水平是患者PTA水平影响因素(P<0.05)。见表1。进一步深入进行回归分析，也表明这些因素对PTA水平具有影响作用，年龄增加、男性、BMI增高、吸烟、饮酒、具有出血倾向、具有家族史、出现腹水、性功能减退、红细胞计数增高、白蛋白水平低、血尿酸水平异常均为PTA减低的危险因素(P<0.05)。见表2。

表1 122例患者PTA水平的比较

续表1

表2 患者PTA水平影响因素的回归分析结果

2.2 不同水平PTA患者的预后情况比较

借助生存分析的统计学原理，采用双因变量对影响重度慢性肝炎肝纤维化患者生存时间的诸多因素(自变量)进行分析，选择Kaplan-Meier检验法对不同组别的生存时间进行比较。由于本研究在数据整理阶段已经排除掉患者因其他疾病导致的截尾事件发生，故认为此处的研究不包含删失病例。以122 例患者PTA中位数作为PTA水平高低的划分依据，结果显示，不同水平PTA患者的生存时间比较，差异有统计学意义(χ2=16.627，P<0.001)，因此可以认为高水平PTA患者的预后情况较好，低水平PTA患者的预后情况较差。见图1。

3 讨论

本研究结果显示，重度慢性肝炎肝纤维化患者的PTA与其他类型肝病相比显著下降，这与国内同类型研究报道[1-3,9-11]的结果基本一致。因为在肝纤维化过程中，单胺氧化酶使可溶性的胶原纤维分子内发生共价交联从而形成不溶性的胶原纤维，而这种胶原纤维的形成对血清凝血酶原(serum prothrombin，PT)合成具有较为明显的拮抗作用，可间接导致PTA的降低[12-13]。此外，病情在急性期阶段Ⅳ型胶原分布于肝窦内皮细胞下可发生沉积，因为PTA活动度是保证清除此类沉积物质的重要机制，故PTA的降低可加速沉积的过程，而过度沉积使肝窦毛细血管化、肝窦组织结构和肝血流改变，使肝营养供应受限，从而加剧肝脏病变[14-15]。

本研究发现，年龄、性别、BMI、职业、医疗保险情况、吸烟量、酒精摄入量、是否有出血倾向、是否腹水、是否性功能减退、家族史、红细胞计量、白蛋白计量及血尿酸水平是患者PTA水平影响因素，与国内同类型研究结果存在诸多相似。从临床相关因素看，有出血倾向和腹水代表患者接近失代偿阶段因此出现PTA的下降；而性功能减退则与肝细胞大量坏死造成的雌激素灭活功能降低有关；红细胞和白蛋白则是反应体内营养状况的重要指标，其水平的下降通常提示患者已处于较长时间的营养不良状态，固有免疫力已显著低于正常群体；血尿酸则提示患者体液PH值偏低，造成PT的生物学效应下降，间接导致PTA下降。从社会人口学因素来看，年龄较大者PTA下降与其基础代谢水平关系较密切，BMI则同样提示患者的营养状况及免疫功能；某些职业(公务员、律师)群体PTA的降低则可能与特殊的职业背景及职业心理性因素有关；医疗保险情况则间接反映患者能否接受较为优质的治疗及康复方案，这与预后直接相关；家族史则与PTA降低的基因易感性存在关联。

综上所述，重度慢性肝炎肝纤维化患者PTA可作为监测其预后状况的评估指标之一，高水平PTA患者的预后情况较好，低水平PTA患者的预后情况较差。