达格列净治疗预混胰岛素疗效不佳的老年2型糖尿病疗效探讨

王立娜 杜 娟 董 明 闻梓钧

21世纪是我国人口老龄化加速时期，国家统计局公布数字显示，2017年我国≥60岁人群将占总人口的17.3%，估计这一比例将在2050年超过30%。在老年人群中，>20%为糖尿病患者；>45%为糖尿病前期状态，而且随着老年人口数量的增长，糖尿病患者数量经进一步增加，这给国家医疗资料分配带来极大压力[1]。目前，糖尿病尚无根治性治疗方法，主要治疗策略为降糖药物和(或)外源性胰岛素补充治疗。理想的治疗目标为合理控制血糖，减少低血糖发生风险及避免体重增加。然而现实的问题是，老年患者在经过一定时期的治疗后即便是应用胰岛素治疗也无法有效控制血糖稳定[2]。达格列净是国内第一个获准上市的钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂，通过减少近曲小管对葡萄糖的重吸收并增加葡萄糖在尿液中的排泄来降低血糖[3]。因此，本研究旨在探讨达格列净治疗预混胰岛素疗效不佳的老年肥胖2型糖尿病的疗效，现报告如下。

1.资料与方法

1.1 一般资料 选择2015年至2018年我院收治的预混胰岛素疗效不佳的老年肥胖2型糖尿病患者169例，诊断参照《内科学》相关标准：空腹血糖(FPG)>7.0mmol/L；葡萄糖耐量测试(2hPG)>11.0mmol/L[4]。入组标准：年龄≥60岁；质量指数(BMI)>29；采用预混胰岛素联合药物治疗时间≥3个月；入组前1周内糖化血红蛋白(HbA1c)≥7.5%。排除标准：低血糖频繁发作者；服用激素等影响血糖的药物者；合并严重感染、处于应激状态或患免疫系统疾病等影响血糖者；近期接受减重治疗者。本研究已履行充分告知义务，并且经医院伦理委员会批准。采用随机数字表法将患者分为观察组85例和对照组84例，两组患者各项基线资料差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

注：FPG为空腹血糖；2hPG为葡萄糖耐量测试2h血糖；HbA1c为糖化血红蛋白；BMI为体质量指数；SBP为收缩压；DBP为舒张压；TC为总胆固醇；TG为甘油三酯；LDL-C为低密度脂蛋白胆固醇-C；HDL-C为高密度脂蛋白胆固醇-C；eGFR为肾小球滤过率。下同。

1.2 治疗方法 两组观察期间均维持原降压、调脂等治疗方案。血糖控制方面，对照组继续服用二甲双胍(格华止500mg/次，3次/d)、阿卡波糖(拜糖平50mg/次，3次/d)，根据血糖控制情况调整预混胰岛素用量。观察组在对照组基础上额外加用达格列净(安达唐5mg/次，1次/d)，根据血糖控制情况调整预混胰岛素用量。两组血糖控制目标：FPG≤5.6mmol/L；2hPG≤7.8mmol/L。用药治疗期间监测血糖，随访1次/周；血糖达标后改为2次/周[5]。

1.3 研究方法 本研究观察时间节点设定为治疗后16周，观察指标包括血糖、糖化血红蛋白、体重、血压、血脂、肾功和胰岛素用量等。此外，采用比较两组患者治疗的复合终点合格率。复合终点合格率定义：HbA1c<7.0%；无体重增加；无低血糖事件发生[6]。

1.4 统计学方法 采用SAS 9.2软件对研究数据进行分析，计量资料以均数±标准差表示；治疗前后及组间比较均采用t检验；计数资料以构成比表示，组间比较采用四格表χ2检验，P<0.05表示差异有统计学意义。

2.结果

组内比较显示(表1和表2)，两组FPG、2 hPG、HbA1c和胰岛素用量与治疗前相比，差异有统计学意义(P<0.05)；BMI、SBP、DBP、TC、TG、LDL-C、HDL-C、eGFR与较治疗前相比变化不明显，差异无统计学意义(P>0.05)。组间比较显示，由于变化趋势不同，两组BMI、TG和胰岛素剂量差异有统计学意义(P<0.05，表2)。上述各指标变化趋势见表3。对照组复合终点合格率为17.86%(15/84)，观察组复合终点合格率为45.88%(39/85)，差异有统计学意义(χ2=15.261，P<0.05)。

表2 两组患者治疗后各观察指标比较

表3 两组患者治疗后各观察指标变化趋势

注：正值表示治疗后增加；复制表示治疗后减少。

3.讨论

据估计，现在全球约有3.47亿糖尿病患者，其中绝大部分(90%～95%)为2型糖尿病。而在基础数量如此巨大的糖尿患者群中，也仅有50%能够控制血糖，而复合目标达标(包括血脂、血压)者更低，可能<20%[7]。目前，临床尚无糖尿病根治性治疗手段，主要采取在生活方式干预基础之上的药物治疗，常用的一线药物包括双胍类、α葡萄糖苷酶抑制剂、格列奈类、磺酰脲类、噻唑烷二酮类和胰岛素[8]。然而，随着病程自然进展，加之药物相互间作用、药物不良反应的干扰，血糖控制效力受到不同程度的影响，即便是HbA1c<7%，血糖也难以长期保持稳定，因此临床上需要新药物来弥补传统药物的不足。

达格列净是SGLT2抑制剂的代表药物之一，2014年经美国食品药品管理局(FDA)批准后上市，2017年经国家药品监督管理局(CFDA)批准后于国内上市。生理情况下，尿液中肾小球率过后的葡萄糖在肾近曲小管重吸收。正常人体肾糖阈为8.96～10.08mmol/L，超过肾糖阈的葡萄糖将无法重吸收，由尿液排出；而糖尿病患者肾糖阈升高，导致过多的葡萄糖无法排出体外，进而血糖升高[9]。SGLT2以肾脏为靶器官，抑制近曲肾小管SGLT2活性，减少肾脏对葡萄糖的重吸收，增加葡萄糖在尿液中的排泄，进而降低血糖。而且，SGLT2抑制剂不依赖内源性胰岛素分泌，尤其适用于胰岛β细胞功能低下的糖尿病患者[10]。

虽然达格列净治疗糖尿病有着广泛的认可，但是对于那些一线经预混胰岛素治疗且效果不佳的患者，联合应用达格列净后是否有效目前相关研究较少，这也是我们开展本研究的出发点。本研究中，我们选择了老年肥胖2型糖尿病患者169例，患者均初始常规应用胰岛素治疗血糖控制效果不理想。我们将患者分为观察组和对照组，对照组采用胰岛素增量的方式进行治疗；观察组在原用药基础上加用达格列净。结果显示，两组进行治疗后即便是同样控制血糖，然而在体重和血脂方面也存在明显区别，即达格列净在控制脂代谢方面发回来积极作用，而且避免了体重增加这一糖尿病治疗普遍存在的用药不良反应。此外，我们在本研究中引入了复合终点合格率这一概念，这也是指南新近提出的观念，认为糖尿病的治疗目标不应仅仅关注血糖，而是还应包括体重、低血糖不良事件的综合评估。观察组由于加入了达格列净，胰岛素用量减少的同时，也的的确确减少了低血糖事件的发生，因此符合指南的治疗理念。

综上所述，我们推荐采用达格列净治疗预混胰岛素疗效不佳的老年肥胖2型糖尿病患者，以期强化胰岛素治疗效果，降低患者体重、甘油三酯的同时减少胰岛素使用剂量。