辣木叶改善睡眠复方颗粒剂成型工艺研究

李梦薇，顾文宏，温浩然，尹济云，韩星，冀艳华，刘洋*

(1.北京中医药大学中药学院，北京 100102;2.云南天佑科技开发有限公司，云南 芒市 678400)

辣木叶改善睡眠复方是针对高血压、高血脂、高血糖特别是睡眠障碍的人群，以药食同源植物辣木叶为主药，辅以具有养心安神功能的酸枣仁、远志、丹参、五味子[1-3]，经中医养生理论指导和专家临床论证的具有改善睡眠之功效的保健品[4-5]。辣木叶不仅营养丰富，还具备药用价值[6-7]。国内有很多以辣木叶为原料的相关食品上市生产销售，如辣木茶、辣木叶面条等，但国内未有任何以辣木叶为原料的保健品上市生产销售。经处方提取工艺研究表明，日生药量精制后出膏率达16.6%，剂量偏大，不宜制成片剂和胶囊，将该处方制成颗粒剂有利于患者服用，携带方便。由于提取所得浸膏粉易吸潮，故对加入辅料种类、用量进行筛选，以保障质量稳定可控。本研究对颗粒剂的成型工艺进行优选，以成型性、溶解性、流动性及抗吸湿性为主要指标综合评价，确定最佳辅料、用量。

1 仪器与材料

BSA2202、CPA225D天平(赛多利斯科学仪器(北京)有限公司);DZTW型电子调温电热套(天津市泰斯特仪器有限公司);RE-52AA旋转蒸发仪(上海亚荣生化仪器厂);XMTD-6000水浴锅(北京市长风仪器仪表公司);DZ-2BC真空干燥箱(天津市泰斯特仪器有限公司);标准筛(浙江省上虞市纱筛厂)；辣木叶由云南云南天佑科技开发有限公司提供，酸枣仁、远志、丹参、五味子购于北京太洋树康中药饮片厂(批号分别为1503009、1702048、1701027、1702047)，经北京中医药大学张贵君教授鉴定均为正品；食品添加剂规格的乳糖、甘露醇、糊精、麦芽糊精、可溶性淀粉。

2 方法与结果

2.1 浸膏粉制备方法

按处方量分别取辣木叶、酸枣仁、远志 、丹参、五味子，10倍量水煎煮2次，每次2 h，纱布过滤，放置过夜，滤去沉淀，蒸发浓缩，得浓缩液，80%乙醇处理，滤除沉淀，浓缩，60 ℃水浴浓缩至流浸膏，移置60 ℃真空干燥箱中干燥至恒重，粉碎研磨均匀后得辣木叶改善睡眠复方浸膏粉，置于干燥器中备用。

2.2 颗粒剂的制备

称取浸膏粉10 g，按表1 取规定量浸膏粉与辅料(1∶1)混匀，用适量80%乙醇作润湿剂制软材，1号筛制粒，60 ℃烘干，2号筛整粒，得颗粒剂，置于有变色硅胶的干燥器中保存。

表1 不同辅料与浸膏粉的配伍处方

2.3 颗粒剂的辅料筛选

2.3.1 成型率的测定

将制备好的颗粒称重，分别通过1号筛和5号筛，收集能通过1号筛且不能通过5号筛的颗粒，称重。

成型率=过筛后颗粒质量/过筛前颗粒质量×100%

成型率分值=15/最大成型率值×成型率值

2.3.2 颗粒得率的测定

将制备好的颗粒称重，收集不能过60目筛的颗粒，称重。

颗粒得率=未过筛颗粒质量/过筛前颗粒质量×100%

颗粒得率分值=10/最大颗粒得率值×颗粒得率值

2.3.3 堆密度的测定

将过筛后的颗粒称重，记录质量M(g)，然后放入干燥25 mL量筒中轻轻振动，读出其近刻度处的mL数(V)，两者的比值即为堆密度。

堆密度=M/V，堆密度分值=10/最大堆密度值×堆密度值

2.3.4 豪斯纳比(Hausner Ratio)的测定

将过筛后的颗粒称重，纪录质量M(g)，随后放入干燥25 mL量筒中，量筒举起3 mm，轻叩250次/min，叩3 min，读出其近刻度处的mL数(V)，两者的比值即为振实密度。

豪斯纳比(HR)=振实密度/堆密度振实密度

豪斯纳比分值=(15×最小豪斯纳比值)/豪斯纳比值

豪斯纳比可用于表征颗粒的流动性。豪斯纳比在1.00～1.18之间，流动性好，在1.19～1.34之间，流动性一般，大于1.35，流动性差。

2.3.5 溶解性的测定

取颗粒约2 g，加40 mL热水溶解，搅拌，观察各样品溶液的状态。

溶化性得分计算公式：吸湿性得分=20(完全溶解)、10(未完全溶解)

2.3.6 吸湿性的测定

取一定量的颗粒，置30 ℃烘箱中恒重48 h。配制NaCl的过饱和溶液，置于玻璃干燥器中，预先饱和12 h。此时干燥器内相对湿度为75%。在恒重的扁称量瓶底部放入厚约2 mm的颗粒，精确称量后置于干燥器中(扁称量瓶打开)。24 h后称量，计算吸湿百分率。

吸湿性分值=(30×最小吸湿率值)/吸湿率值

2.3.7 综合评分

对上述6项结果进行汇总得表2，综合评价见表3。由表2可知，糊精作为辅料制得的颗粒溶解性较差，而乳糖成型率最高且吸湿率小，可溶性淀粉得到的颗粒得率值最大，所有辅料的豪斯纳比均在1.00～1.18之间，表明这些辅料制得的颗粒流动性好[8-9]；由表3可知，总分值从高到低的顺序为：乳糖、甘露醇、麦芽糊精、可溶性淀粉、糊精，因此选择分值最高的乳糖作为辣木叶改善睡眠复方的辅料。

表2 颗粒剂的辅料优选结果表

表3 综合评分表

2.4 辅料用量的优选

按浸膏粉∶乳糖=1∶1、1∶2、2∶1、1∶1.5比例混合均匀，加入适宜80%乙醇适量，制软材，在1号筛上(10目)制粒，湿颗粒于烘箱内，60℃真空减压干燥，即得。其成型率、颗粒得率、堆密度、豪斯纳比见表4。由表4可知，浸膏粉:乳糖的最佳用量为1∶1。

表4 乳糖用量考察结果表

2.5 矫味剂的选择

本方中含酸枣仁、远志、五味子，味较酸苦，需加入矫味剂改善口感。常用的甜味剂有蔗糖、甜菊苷、甜蜜素、糖精钠、阿司帕坦等，其中阿司帕坦甜度高(约是蔗糖的200倍)，热量低，是一种安全性较高的二肽型甜味剂，FDA批准后在全世界50多个国家和地区广泛使用[10]。故本方选择阿司帕坦作为矫味剂，当用量为0.4%，其制得的颗粒口感较好。

2.6 验证实验

为进一步确认工艺稳定可行，按上述工艺进行制粒。不能通过1号筛与能通过5号筛的颗粒总和占颗粒总重的6.5%，干燥失重为1.2%，符合《中国药典》2015年版药典附录IV颗粒剂项下有关规定。颗粒外观均匀，溶化性好，口感较佳，表明优选的制粒工艺条件实用可行。

2.7 颗粒临界相对湿度的测定

取按上述最佳工艺制备的颗粒约1 g，称取9份，置干燥恒重并编号的称量瓶中。分别置于不同相对湿度的密闭干燥器中，打开称量瓶盖，在恒温箱25℃的条件下放置48 h后，精密称取样品重量，计算样品吸湿率。以吸湿率为纵坐标，相对湿度为横坐标作图，得到吸湿曲线，两条模拟直线的相交点对应横坐标的值，即为复方颗粒的临界相对湿度[11]。

表5 不同相对湿度下颗粒的吸湿百分比

图1 临界相对湿度曲线

由图1可知，颗粒的临界相对湿度CHR为65%，即制粒、分装及贮存时，环境湿度必须控制在65%以下，以避免水分对药物稳定性的影响，也为大生产时控制车间的相对湿度提供了一定的参考。稳定可控一直是药品生产必须遵循的原则，制备顺利才能保证药品质量和疗效的发挥。

3 讨论

辣木叶改善睡眠复方浸膏粉吸湿性较强，直接制粒困难，且不利于成品的稳定性。为便于制粒，取适当的辅料与之混合可降低吸湿性。目前应用较为广泛的无糖型辅料有可溶性淀粉、糊精、乳糖、甘露醇和麦芽糊精等，这些辅料可减少患者对糖的摄入量，扩大了辣木叶改善睡眠复方颗粒的用药人群，如糖尿病患者、肥胖人群以及其他限制摄入糖分的人群。经过筛选，确定选用各方面性质较为优越的乳糖作为最佳辅料进行制粒，制得的颗粒外观均匀，成型性、流动性、溶解性良好及吸湿性小，较为理想。

在制粒过程中，以手捏成团，轻压即散为原则，根据是否有粘筛和结块现象，来选择润湿剂乙醇的浓度。70%乙醇作为润湿剂，出现了由于软材发黏而堵塞筛网不宜制粒的现象，且颗粒干燥后易结块、团聚；采用体积分数为90%的乙醇为润湿剂时，制得的颗粒细粉较多，颗粒成型率低；80%乙醇作为润湿剂，制粒容易，颗粒硬度合适，颗粒得率较多，颗粒外观均匀、美观。故确定选用80%乙醇为润湿剂。

本实验采用多指标综合评分法为保证复方颗粒剂辅料筛选结果的客观准确性。选用了成型性、溶解性、流动性及吸湿性这几个影响颗粒剂生产、质量的因素为指标，如成型率、颗粒得率可反映颗粒剂的均匀性，堆密度、豪斯比可表征颗粒剂的流动性，吸湿百分率可表示颗粒剂的稳定性，较为全面地考察了辅料类型及用量对颗粒成型工艺的影响，同时也为其他颗粒剂成型工艺提供参考。