胶质母细胞瘤IDH1突变型与野生型的MRI特征

张巧莹，柯晓艾，张文娟，黄晓宇，梁小红，周俊林

兰州大学第二医院放射科，兰州大学第二临床医学院，甘肃省医学影像重点实验室，甘肃兰州 730030； *通讯作者 周俊林zjl601@163.com

胶质母细胞瘤（glioblastoma，GBM）是常见的高度恶性脑肿瘤，约占原发恶性脑肿瘤的45%，患者中位生存期12～15个月[1]，其手术切除难度大、易复发、预后差。随着分子分型研究的进展，2016年WHO对中枢神经系统肿瘤的新分类将GBM分为IDH1突变型与野生型[2]。研究表明，IDH1突变患者预后好于野生型[3]；且IDH1突变患者对替莫唑胺的敏感度更高[4]。因此，对于IDH1状态的评估为GBM的诊断与治疗具有重要作用。目前评估其状态常用的方法是术后病理分子检测；但术前评估IDH1状态对临床诊断与手术方案的选择更具有指导价值。MRI是GBM术前的首选检查，其与GBM分子标志物的表达存在相关性，一定程度上可用于术前评估其分子特征[5]。本研究拟探索GBM的MRI征象与IDH1突变状态的相关性，为实现术前评估IDH1突变状态提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象 纳入2016年3月—2017年12月于兰州大学第二医院经手术病理证实且有基因测序的70例GBM患者，其中男37例，女33例；年龄3～75岁，中位年龄49.1岁。基因分型：IDH1野生型57例，IDH1突变型13例。

1.2 仪器与方法 采用 Siemens Verio 3.0T超导型MR扫描仪，平扫序列包括轴位/矢状位SE-T1WI（TR 550 ms、TE 12 ms）、轴位 FSET2WI（TR 2200 ms、TE 90 ms），轴位液体衰减反转恢复（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR）T2WI（TR 9000 ms、TE 110 ms、TI 2371 ms），视野（FOV）320 mm×320 mm，矩阵256×256，轴位层厚5 mm，层间距1.5 mm，矢状位层厚8 mm，层间距2 mm。扩散加权成像（DWI）采用SE-EPI序列加频率选择脂肪抑制技术，TR 4000 ms，TE 100 ms，层厚9 mm，层间距1 mm，FOV 260 mm×260 mm，矩阵256×192。在x、y、z轴3个方向上施加扩散梯度（b值=0、1000 s/mm2）。对比剂为Gd-DTPA 0.1 mmol/kg，流速3 ml/s，获得轴位、矢状位和冠状位增强T1WI。所有患者在治疗前接受T1WI、T2WI、T2-FLAIR、DWI及 MRI增强扫描。

1.3 图像分析 由 2位神经影像主治医师分别在PACS诊断平台上采用双盲法阅片。所获得定量数据取平均值，定性结果不一致时协商决定。分析影像征象包括定性指标（位置、个数、跨域中线、瘤脑界面、出血、强化程度）及定量指标[肿瘤最大径、水肿最大径、水肿最大径/肿瘤最大径、囊变最大径、坏死最大径以及表观扩散系数（ADC）值]。根据病灶主体部分累及的脑叶将病灶定位为额叶、颞叶、顶叶、枕叶及其他；病变数量分为单发、多发（2枚及以上）病灶；瘤脑界面模糊定义为≥1/3瘤脑界面模糊，≥2个连续层面；囊变定义为有张力的类圆形液性囊腔，囊液与脑脊液信号一致，边界清晰锐利，囊壁薄，不强化或轻度强化；坏死定义为瘤体内低密度区，无张力，形态不规则，与瘤体分界不清，内壁不光整，T1WI上囊液信号稍高于脑脊液信号，增强扫描囊壁与邻近瘤体一致强化；强化程度：低于海绵窦为轻度强化，类似海绵窦但肿瘤内部结构可辨认为中度强化，肿瘤内部结构不能辨认为重度强化[6]。

1.4 病理分析 所有病例均行手术切除。切除标本经4%甲醛溶液固定24 h，常规脱水、浸蜡包埋、切片，行HE染色及免疫组织化学染色。通过基因测序进行IDH1突变状态检测。

1.5 统计学方法 采用SPSS 23.0软件，计数资料以例（%）表示，计量资料以±s或中位数表示。年龄、肿瘤最大径、水肿最大径、ADC值等连续变量组间比较采用成组资料t检验；水肿最大径/肿瘤最大径、囊变最大径、坏死最大径不符合正态分布，组间比较采用非参数检验；性别、位置、个数、跨域中线、瘤脑界面、出血、强化程度等计数资料组间比较采用χ2检验；采用Logistic回归分析独立预测IDH1突变状态的MRI征象。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床指标IDH1野生型患者平均年龄大于IDH1突变型患者，差异有统计学意义[（50.53±15.81）岁比（40.45±10.01）岁，P=0.041]；两组性别差异无统计学意义（P=0.165）。

2.2 MRI征象定性指标 瘤脑界面模糊及不同强化程度比例在IDH1野生型与突变型患者间，差异均有统计学意义（P<0.05）；而在发病部位（P=0.790）、病变个数（P=0.900）、跨越中线（P=0.556）、有无出血（P=0.715）等差异均无统计学意义。见表1及图1、2。

2.3 MRI征象定量指标IDH1野生型患者囊变最大径、肿瘤最大ADC值均大于突变型患者，差异有统计学意义（P<0.05）；IDH1野生型患者与IDH1突变型患者肿瘤最大径（P=0.484）、水肿最大径（P=0.982）、水肿最大径/肿瘤最大径（P=0.843）、坏死最大径（P=0.485）、最小ADC值（P=0.131）、平均ADC值（P=0.055）组间差异均无统计学意义。见表2。

2.4 Logistic回归分析 经过Logistic回归分析得出，IDH1突变型胶质母细胞瘤的囊变最大径为IDH1突变状态的独立预测指标（OR=0.075，95%CI0.006～0874，P=0.039）。

表1 IDH1野生型与突变型患者MRI定性特征比较[例(%)]

表2 IDH1野生型与突变型患者MRI定量特征比较

图1 女，64岁，右侧颞叶胶质母细胞瘤（IDH1野生型）。A、B.右侧颞叶囊实性肿块，瘤脑界面不清，周围可见水肿，见囊变较大，与脑脊液信号一致，并见坏死，形态不规则，T1信号稍高于脑脊液，T2信号稍低于脑脊液；C.病灶环形明显强化；D.DWI实性部分稍高信号；E.ADC图稍低信号；F.瘤细胞增生密集，细胞质嗜酸，核浆比增大，核深染，异型性明显，核分裂象多见（HE，×40）

3 讨论

图2 女，64岁，右侧额叶胶质母细胞瘤（IDH1突变型）。A、B.右侧额叶实性肿块，瘤脑界面清，周围水肿轻，其内小片状坏死，形态不规则，T1信号稍高于脑脊液，T2信号稍低于脑脊液；C.病灶呈轻度强化；D.DWI实性部分稍高信号；E.ADC图稍低信号；F.瘤细胞排列密集，细胞质嗜酸，核浆比增大，核深染，异型性明显，核分裂象多见，见少量多核瘤细胞（HE，×40）

既往研究证明，IDH1突变患者预后好于野生型[7-9]。Yan等[7]、Parsons等[8]研究证实在 GBM 中，IDH1突变型患者平均生存期长于野生型。Bujko等[9]研究发现，胶质瘤患者对替莫唑胺的敏感程度与IDH1是否突变有关。对于IDH1突变型患者，如肿瘤全部切除，可延长生存时间；但相对野生型患者，肿瘤是否全切对于患者预后的影响并不显著。因此，术前评估IDH1状态不仅有助于GBM的诊断，也为患者个体化治疗方案的选择提供了重要的临床参考。MRI是无创性诊断GBM必不可少的方法。利用MRI判断IDH1基因状态的研究尚处于探索阶段，但其在呈现不同分子病理学类型脑胶质瘤的特点方面具有重要作用。

本研究中，IDH1野生型患者平均年龄大于突变型患者。赵宇航等[10]报道，在GBM中IDH1突变型患者平均年龄小于野生型患者；Yamashita等[11]报道，GBM患者IDH1突变型患者的年龄比野生型患者年龄小6岁，与本研究结果相符。

本研究结果显示，IDH1野生型患者瘤脑界面不清较突变型更多，与既往研究相符[12]。因此，对于IDH1野生型GBM患者，手术范围的选择应更加谨慎。瘤脑界面表示肿瘤的浸润程度，瘤脑界面模糊提示肿瘤组织广泛浸润周围脑组织，应扩大手术切除范围。

囊变主要是由于肿瘤通过损害血-脑屏障，血浆蛋白渗出到脑实质中，组织间的液体积累最终形成囊变[13]；而坏死是由于缺氧介导凝血系统的激活，从而导致血管内血栓形成，进而致使瘤内血管内皮细胞异常增殖和瘤内坏死，肿瘤恶性程度越高，坏死越多[14]。可见，肿瘤内囊变与坏死具有不同的病理生理机制。既往研究将囊变与坏死混为一体，得出IDH1野生型GBM的最大囊变坏死面积大于IDH1突变型[15]；而本研究表明，囊变是评估IDH1状态更具意义的MRI特征。IDH1野生型患者最大囊变直径大于IDH1突变型。同时Logistic多因素分析结果显示，囊变最大径可作为评估IDH基因状态的独立预测指标。

本研究表明，IDH1野生型GBM病灶的强化程度强于IDH1突变型，与既往研究结果一致[16]。肿瘤强化程度反映微血管密度，同时也间接反映肿瘤浸润程度及增殖程度。Pope等[17]研究发现，GBM如果未出现明显强化，提示该患者的生存期更长，是由于未出现明显强化的肿瘤恶性程度较低，间接提示IDH1突变的患者GBM恶性程度更低。

以往关于IDH1野生型和突变型的ADC值报道结果不一。有研究得出IDH1野生型GBM恶性程度更高，其ADC值更低；但Lee等[18]学者研究表明，IDH1野生型的平均ADC值明显高于突变型。本研究分析了平均、最大、最小ADC值的价值，发现IDH1野生型均高于突变型，与Lee等[18]的研究结果一致，且最大ADC值对评估IDH1基因状态更有预测价值。ADC值的大小代表细胞的疏密程度，肿瘤细胞增殖程度越高，ADC值越低，反映肿瘤恶性程度越高。这与先前得到IDH1野生型GBM恶性程度更高的结论似乎不符，故仍需要大量研究明确ADC值与IDH1状态之间的关系。

本研究未结合多模态磁MRI指标，如MRI灌注及磁共振波谱指标，后续将进一步纳入 MRI灌注及磁共振波谱等指标。

总之，GBM的IDH1状态有一定的临床及MRI特征，患者年龄、瘤脑界面、强化程度、囊变最大径以及最大ADC值有助于术前无创性地判断GBM患者的IDH1基因状态。通过MRI征象术前评估IDH1突变状态有助于临床诊断、选择治疗方案和预后评估。