冠心病伴心力衰竭患者血清Periostin蛋白水平变化及临床意义

朱川萌，黎荣山，卓柳安，王勇，孙立平，农美丹

冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）是临床常见的心血管疾病，患者由于血管腔狭窄或阻塞，导致心肌出现缺血、缺氧，其主要临床表现为心前区压榨性疼痛[1]。冠心病是心力衰竭的重要危险因素，一项纳入10 714例心力衰竭患者的研究显示，冠心病是其首位病因[2]，神经内分泌系统过度激活所引起的心脏重构是心力衰竭最主要的发病机制，而临床上治疗心力衰竭时也要重点延缓心脏重构的发展[3]。Periostin蛋白是一种细胞外基质蛋白，是血管紧张素Ⅱ（Ang Ⅱ）-转化生长因子-β1（TGF-β1）信号系统的下游因子，可促进心肌纤维化的发展，在心脏重构中起到了重要的作用[4,5]。目前关于Periostin蛋白的研究多集中在恶性肿瘤[6]及呼吸系统疾病[7]方面，而关于Periostin蛋白在冠心病伴心力衰竭方面的研究较少。因此本研究分析Periostin蛋白在冠心病伴心力衰竭患者血清中的表达及其与患者心脏重构的关系，以期为临床治疗冠心病伴心力衰竭患者提供新的思路，现将结果整理如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象选取2017年1月至2018年6月期间于广西科技大学附属柳州市人民医院心内科就诊的冠心病伴心力衰竭患者103例作为研究组，所有患者均符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》中关于心力衰竭的诊断标准[8]，且经冠状动脉（冠脉）造影确诊为冠心病。纳入标准：①美国纽约心脏病协会（NYHA）分级在Ⅱ-Ⅳ级间；②临床资料完整。排除标准：①合并有风湿性心脏病、心肌病等疾病所致的心力衰竭者；②伴有恶性肿瘤、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、骨关节炎等可能影响Periostin蛋白表达的疾病者；③肝肾功能不全者；④伴有甲状腺功能亢进或减退症者；⑤伴有精神疾病者；⑥合并有严重感染者。将研究组103例患者根据NYHA分级标准进行分组，其中Ⅱ级30例，Ⅲ级35例，Ⅳ级38例。另选取同期在我院进行治疗的单纯冠心病患者50例作为冠心病组，均经冠脉造影确诊，且无其他心血管疾病。另外选取同期我院的健康体检者50例作为对照组，均无任何心血管疾病。本次研究已通过了我院伦理委员会的审核。所有研究对象均对本次研究知情同意。

1.2 观察指标收集并比较所有研究对象的一般资料，包括性别、年龄、体质指数、心率、血压、吸烟史以及肝肾功能指标。在所有患者入院后次日清晨和健康体检者体检时抽取空腹静脉血9 ml，分为3管，取一管以3000 r/min的速度离心10 min，提取血清，一管抗凝后以3000 r/min的速度离心10 min，提取血浆，一管以日立公司生产的6700型全自动生化分析仪测定谷丙转氨酶、谷草转氨酶、尿素、肌酐水平；采用酶联免疫吸附试验检测所有研究对象血清中的Periostin蛋白、TGF-β1以及血浆中N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）的水平，试剂盒来源于武汉博士德生物工程有限公司，酶标仪为美国BIO-RAD伯乐680，严格遵循对应的试剂盒操作指南进行检测。采用彩色超声诊断仪（飞利浦IE33）测量左室舒张末期内径（LVEDD）、左室舒张末期容积（LVEDV）、左室射血分数（LVEF），并计算左心室重量指数（LVMI），以上测量数据均为3个心动周期的平均值。

1.3 统计学方法数据统计分析采用SPSS 19.0软件。计量资料经检验均符合正态分布，以均值±标准差表示，多组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用LSD-t检验；以率的形式表示计数资料，进行卡方检验，采用Pearson法分析冠心病伴心力衰竭患者血清Periostin蛋白水平与NT-proBNP、TGF-β1、LVEDD、LVEDV、LVEF、LVMI的相关性。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组研究对象基线资料比较三组研究对象的性别、年龄、体质指数、心率及相关实验室检查比较无统计学差异（P＞0.05）（表1）。

2.2 三组研究对象的血清Periostin蛋白及相关指标比较研究组Periostin蛋白、NT-proBNP、TGF-β1水平以及LVEDD、LVEDV、LVMI高于冠心病组和对照组，LVEF低于冠心病组和对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），冠心病组Periostin蛋白、NT-proBNP、TGF-β1水平以及LVEDD、LVEDV、LVMI高于对照组，LVEF低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

表1 三组研究对象的一般资料比较

2.3 不同心功能分级冠心病伴心力衰竭患者血清Periostin蛋白及相关指标比较不同心功能分级的冠心病伴心力衰竭患者的Periostin蛋白、NT-proBNP、TGF-β1水平以及LVEDD、LVEDV、LVEF、LVMI整体比较存在统计学差异（P＜0.05）。Ⅳ级的Periostin蛋白、NT-proBNP、TGF-β1水平以及LVEDD、LVEDV、LVMI高于Ⅲ级和Ⅱ级，LVEF低于Ⅲ级和Ⅱ级，差异有统计学意义（P＜0.05），Ⅲ级的Periostin蛋白、NT-proBNP、TGF-β1水平以及LVEDD、LVEDV、LVMI高于Ⅱ级，LVEF低于Ⅱ级，差异有统计学意义（P＜0.05）（表3）。

2.4 冠心病伴心力衰竭患者血清Periostin蛋白水平与相关指标的相关性分析经分析，冠心病伴心力衰竭患者血清Periostin蛋白水平与NT-proBNP、TGF-β1、LVEDD、LVEDV、LVMI呈正相关（P＜0.05），与LVEF呈负相关（P＜0.05）（表4）。

3 讨论

我国2016年的心血管病报告显示[9]，心血管病的发病率及死亡率仍处于上升阶段，患者人数约有2.9亿，其中冠心病患者人数达到了1100万，而心力衰竭患者人数也达到了450万，由此可见我国心血管病仍是重大的公共卫生问题，积极做好心血管病的防治工作十分重要。目前心力衰竭的具体发病机制尚未完全阐明，但已经确认心脏重构在其发生、发展中起了重要的作用，肾素-血管紧张素系统（RAS）的过度激活是引起心力衰竭的重要原因，Ang Ⅱ是RAS中最主要的生物效应分子，Ang Ⅱ可直接与细胞核受体、染色体受体、高尔基器受体结合，促进心肌细胞与心肌间质细胞增生、肥大，进而导致心肌肥厚[10]，另一方面，Ang Ⅱ可通过血管紧张素Ⅱ-1型受体增加促心肌纤维化因子TGF-β1的合成和释放，引起胶原合成增多，进而促进心肌纤维化的进展[11]。人类的Periostin蛋白基因位于13号染色体上，分子量为90 kDa，Periostin蛋白最早是在小鼠成骨细胞系中发现的，被称为骨细胞特异性因子2[12]，然而随着对其研究的不断深入，人们对Periostin蛋白逐渐有了新的认识。Periostin蛋白在胚胎发育时期会在心肌组织中表达，并且具有促进新生心肌细胞增殖的作用[13]，另一方面Periostin蛋白在纤维化的条件下会呈异常高表达，如支气管哮喘粘膜下纤维化[14]、肝纤维化[15]以及心肌纤维化[16]。

表2 三组研究对象的血清Periostin蛋白及相关指标的比较

表3 不同心功能分级冠心病伴心力衰竭患者血清Periostin蛋白及相关指标比较

表4 冠心病伴心力衰竭患者血清Periostin蛋白水平与相关指标的相关性分析

NT-proBNP属于利钠肽家族，其半衰期较长，并且在体外稳定性强，在心力衰竭患者中的表达水平高，是临床衡量心力衰竭患者病情严重程度的重要指标[17]。TGF-β1是细胞外基质最重要的调节因子，可通过自分泌和旁分泌的方式参与组织的纤维化[18]。LVEF可衡量心肌的收缩能力，其数值越大代表心肌收缩能力越强，正常人安静时的LVEF≥50%，若低于此值往往预示着心功能不全[19]。LVEDD、LVEDV、LVMI分别从厚度、体积和重量比三个方面来衡量左心室的情况，是反映心脏重构的指标[20]。本研究显示，冠心病伴心力衰竭患者的NT-proBNP、TGF-β1水平以及LVEDD、LVEDV、LVMI高于冠心病患者和正常人群，LVEF低于冠心病患者和正常人群，且随着NYHA分级的增加，NT-proBNP、TGF-β1水平以及LVEDD、LVEDV、LVMI均明显升高，LVEF明显降低，这说明了冠心病伴心力衰竭患者心功能受损严重、出现了心脏重构，且该现象随着NYHA分级的增加愈发明显。而在对Periostin蛋白的检测上发现，冠心病伴心力衰竭患者血清中Periostin蛋白明显升高，且其水平随着NYHA分级而增加。Periostin蛋白作为AngIITGF-β1信号系统的下游因子，在心脏重构的发生、发展中起到重要的作用，TGF-β1可促进Periostin蛋白表达，而Periostin蛋白可通过与胶原-I、胶原-V、粘连蛋白直接结合促进心肌病理性纤维化的形成，导致心脏重构[21]。Zhao等[22]研究证明了心力衰竭患者心肌内的Periostin mRNA水平明显高于正常心肌组织，且Periostin蛋白表达的情况与心肌胶原纤维的分布和含量高度一致，说明了Periostin蛋白与心力衰竭患者心肌纤维化密切相关。李善淑等[23]研究显示，扩张型心肌病伴心力衰竭患者血浆Periostin蛋白的表达与患者的NYHA分级和TGF-β1表达水平有关。本研究结果还显示，冠心病伴心力衰竭患者血清Periostin蛋白水平与NT-proBNP、TGF-β1、LVEDD、LVEDV、LVMI呈正相关，与LVEF呈负相关，这可能是由于在TGF-β1的调控下Periostin蛋白明显上升，进而介导心肌纤维化的进展，促进心脏重构，影响LVEDD、LVEDV、LVMI等参数，而患者的心功能也会随着心脏重构受到明显的影响，使得NT-proBNP、LVEF等指标发生明显的变化。

综上所述，冠心病伴心力衰竭患者血清Periostin蛋白水平与患者心脏重构和心功能密切相关，可为冠心病伴心力衰竭的治疗提供新的思路。