核苷类药物联合或序贯聚乙二醇干扰素α-2a治疗的安全性*

闫雪, 张卡, 贾一凡, 张烨琼, 孙海霞, 杨小安

1广州中医药大学第一附属医院药剂科(广东广州 510405)； 2中山大学附属第三医院感染科(广东广州 510630)

近年来，乙型肝炎病毒表面抗原(hepatitis B surface antigen, HBsAg)的消失或血清学转换作为慢性乙型肝炎理想的治疗终点。目前，核苷酸类药物和干扰素治疗均使很少一部分人达到HBsAg消失或血清学转换。因此，核苷酸类药物联合或序贯干扰素成为治疗慢性乙型肝炎患者的新方案和研究热点。Ning等[1]通过恩替卡韦序贯长效干扰素α-2a的治疗，可以明显提高E抗原阳性患者的HBsAg消失率和HBeAg的阴转率(OSST trial)。也有研究报道长期核苷类药物治疗联合短期聚乙二醇干扰素α的治疗，可以使患者达到HBsAg消失[2]。本课题组在前期研究发现，聚乙二醇干扰素α联合阿德福韦酯[3]和核苷类药物序贯聚乙二醇干扰素α[4]两种方案治疗慢性乙型肝炎患者，均可以提高患者的HBsAg消失率和HBeAg的阴转率。目前尚无有关核苷类药物长期治疗期间联合或序贯聚乙二醇干扰素α治疗两种方案的安全性方面差异的报道。本研究通过对接受核苷类药物长期治疗期间联合或序贯聚乙二醇干扰素α-2a治疗的慢性乙型肝炎患者的安全性指标回顾性分析，旨在了解上述两种方案的安全性差异，以期为慢性乙型肝炎患者的长期核苷药物联合或序贯干扰素方案提供安全性数据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2009年10月至2017年6月在中山大学附属第三医院感染科门诊或住院接受聚乙二醇干扰素α-2a治疗的慢性乙型肝炎患者181例。其中聚乙二醇干扰素α-2a联合核苷类药物治疗的患者总93例(联合治疗组)，其中男78例，女15例，年龄(35.3±9.6)岁；聚乙二醇干扰素α-2a序贯核苷类药物治疗的患者88例(序贯治疗组)，其中男75例，女13例，年龄(34.9±10.8)岁。诊断均符合中华医学会肝病学分会和中华医学会感染病学分会颁布的《慢性乙型肝炎防治指南》(2010年版)[5]。两组人员在性别、年龄上差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 分组方法 联合治疗组：继续原有核苷药物治疗基础上加用聚乙二醇干扰素α-2a治疗48周。序贯治疗组：停用核苷药物治疗，序贯聚乙二醇干扰素α-2a治疗48周。

1.2.2 临床人口学和流行病学等资料的采集 患者年龄、性别、肝功能、HBV DNA定量、白细胞、血小板、甲状腺功能、血糖、ANA流感样症状、精神症状、消化系统异常和其他等资料采集于患者住院期间所建立的完整病历；部分资料由感染科门诊随访系统获得。

1.2.3 肝功能的检测和HBV DNA检测 血清ALT、AST 及TBIL等肝功能指标采用美国Beckman全自动生化仪及其配套试剂检测。采用PCR荧光探针法，试剂由广州达安基因诊断中心提供，病毒检测下限为100 IU/mL。

2 结果

2.1 两组患者接受聚乙二醇干扰素α-2a前基线对比分析 联合干扰素治疗组患者和序贯干扰素治疗组患者年龄、性别、ALT和TBIL水平对比分析，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

项目例数ALT(U/L)TBIL(μmol/L)联合治疗组9324.6±7.911.7±5.5序贯治疗组8823.5±5.412.8±6.3t/2值1.9731.973P值0.2780.212

2.2 两组患者接受聚乙二醇干扰素α-2a后12、24和48周安全性对比分析 在接受聚乙二醇干扰素α-2a治疗12、24和48周时，联合治疗组患者和序贯治疗组患者在骨髓抑制、流感样综合征发生率、甲状腺功能异常、血糖升高、抗核抗体升高和其他少见不良反应发生率方面均差异无统计学意义(P>0.05)； 序贯治疗组患者比联合治疗组患者在治疗结束时具有更高的肝功能异常率和HBV DNA升高率，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

3 讨论

由于共价闭合环状DNA(cccDNA)和HBV基因组整合在被感染的肝细胞内稳定的存在，因此乙肝的治疗很难达到完全治愈的目的。有研究发现HBsAg水平与闭合环状DNA(cccDNA)明显相关，患者外周血HBsAg的不可检出预示着肝细胞内cccDNA的耗竭[6-7]。因此持续HBsAg丢失，伴或不伴HBV血清表面抗体阳性(即功能治愈)血清转换，作为抗HBV治疗的理想终点。理论上来讲，口服核苷类抗病毒药物与不同作用机制的干扰素(包括病毒抑制与免疫调节相结合)的不同组合，成为治疗慢性乙型肝炎的令人鼓舞的策略[8]。但是在关注两种药物不同组合治疗策略下令人欣慰的治疗效果的同时，安全性问题不容忽视。

本研究通过对长期接受核苷类药物患者接受聚乙二醇干扰素α-2a联合和序贯两种治疗方案安全性的回顾性研究，发现骨髓抑制、流感样综合征发生率、甲状腺功能异常、血糖升高、抗核抗体升高和其他少见不良反应发生率方面均无明显差异。两组中50%的患者发生流感样综合征，包含发热、疲乏、肌痛、头痛等症状，这与早期报道聚乙二醇干扰素α-2a在初始慢性乙肝患者治疗的发生率相同[9-10]。

表2 联合治疗组患者和序贯治疗组患者接受聚乙二醇干扰素α-2a12、24和48周安全性对比分析 例(%)

也与OSST trial研究中聚乙二醇干扰素α-2a序贯ETV治疗后流感综合征发生率类似[1]。在骨髓抑制在聚乙二醇干扰素α-2a的应用中非常常见，主要包含血小板、中性粒细胞和白细胞的降低，往往对症处理后可以逐渐恢复正常，有31.2%～38.6%的患者发生了骨髓抑制，数据与OSST trial研究[1]中35.%患者出现白细胞降低和26.8%患者出现血小板降低非常接近。近期，在有关儿童慢乙肝患者接受聚乙二醇干扰素序贯核苷类药物治疗的研究中发现，常见不良反应有发热(82.8%)、肌肉疼痛(55.2%)、疲劳(44.8%)、头痛(41.4%)、短暂性丙氨酸氨基转移酶升高(31%)、白细胞减少(17.2%)和血小板减少(17.2%)[11]。因此，不同人群对聚乙二醇干扰素α-2a治疗后不良反应发生率仍有差异，年龄越小发热更常见，在针对不同人群进行干扰素治疗时候，注意关注所有不良反应的同时，侧重点也许格外关注和对症处理。除此之外，甲状腺功能异常、抗核抗体升高、血糖升高和其他少见不良反应(精神行为异常和皮疹)等发生率均于早期有关聚乙二醇干扰素α-2a在慢性乙型肝炎初治中的不良反应发生率类似。在近期研究中发现，恩替卡韦治疗8周后联合聚乙二醇干扰素α-2a治疗免疫耐受期的慢乙肝患者后发现，33%(14例)的不良反应与聚乙二醇干扰素有关，其中2例因为甲状腺功能异常终止聚乙二醇干扰素的治疗[12]。总之，长期接受核苷药物的患者在接受聚乙二醇干扰素α-2a联合治疗或者聚乙二醇干扰素α-2a序贯治疗时，聚乙二醇干扰素α-2a安全性可靠，不良反应并未因此增加。

本研究同时也发现在肝功能异常和HBV DNA水平升高方面，在聚乙二醇干扰素α-2a治疗结束时，序贯Peg INFα患者的肝功能异常和HBV DNA水平升高发生率明显高于联合聚乙二醇干扰素治疗的患者。18.2%的序贯干扰素治疗的患者在治疗结束后发生了HBV DNA的反弹，62.5%接受序贯干扰素治疗的患者发生转氨酶升高，这与OSST trial研究[1]报道的HBV DNA水平升高和肝功能异常发生率结果相同。这可能与核苷(酸)药物停药后，部分患者出现HBV DNA复制，HBV病毒复制诱发机体生化学突破，出现肝功能异常。毕竟核苷(酸)药物具有较高的停药反跳率，而聚乙二醇干扰素仅使25%的患者出现持续性的病毒抑制[4]。除此之外，聚乙二醇干扰素通过对先天免疫的调节，尤其是NK细胞活性的调节，以及对HBV 特异T细胞功能的恢复，从而诱发机体免疫对病毒或cccDNA清除过程中伴随肝细胞损伤[8]。

当然，本研究也有不足之处。首先本研究为针对聚乙二醇干扰素α-2a联合或者序贯核苷(酸)药物后不良反应的回顾性观察研究。两组患者基线特征、入排标准难以统一，因此在一定程度上对研究结论具有偏倚性。因此我们以后计划开展一大样本、前瞻性和随机对照研究进一步证实本研究的结果和结论。其次，本研究针对的核苷(酸)药物包含恩替卡韦、替诺福韦和阿德福韦酯等。有研究发现不同核苷酸药物联合聚乙二醇干扰素治疗后，阿德福韦酯联合聚乙二醇干扰素α-2a组患者的不良反应发生率明显高于恩替卡韦联合聚乙二醇干扰素α-2a(93.4%vs88.3%)[13]。因此，需要以后针对不同核苷类药物联合或序贯聚乙二醇干扰素的不良反应进行进一步深入研究。最后，不同病毒水平和E抗原血清学状态对联合或者序贯治疗方案的不良反应发生率也可能不同，需要进一步深入研究和探讨。

总之，长期接受核苷类药物的慢性乙型肝炎患者，在接受聚乙二醇干扰素α-2a联合治疗或者序贯聚乙二醇干扰素α-2a单独治疗时，安全性方面无差异。