冠状动脉旁路移植术前替格瑞洛停用时间对围术期出血风险的影响

王佳鑫 刘巍 周玉杰 席子惟

100069 北京，首都医科大学公共卫生学院(王佳鑫)；100029 首都医科大学附属北京安贞医院心内科(刘巍、周玉杰、席子惟)

冠状动脉旁路移植术(coronary artery bypass grafting，CABG)是严重弥漫性冠状动脉多支病变的重要治疗手段之一[1]。在临床中，部分急性冠脉综合征、应用抗血小板治疗的患者，存在严重的冠状动脉病变或左主干病变，需行CABG。虽然联合应用以阿司匹林和P2Y12受体抑制剂为主的双联抗血小板药物可减少缺血事件的发生，但增加术后出血的风险。以往应用的P2Y12抑制剂主要是氯吡格雷，近期研究证实新型P2Y12受体抑制剂替格瑞洛亦能降低心血管事件的发生率[2]。2017年欧洲心脏病学会建议，为减少CABG围术期的出血风险，应在患者行CABG前停用5 d氯吡格雷，而替格瑞洛需停用3 d[3]。然而，目前仅较少的临床证据支持CABG前服用替格瑞洛的患者停药3 d，且缺乏中国人群的相关研究证据[4]。因此，此研究回顾性分析CABG术前停用替格瑞洛小于5 d是否会明显增加亚洲患者围术期出血风险。

1 对象和方法

1.1 研究对象

本研究为回顾性队列研究。连续纳入2013年7月至2017年12月期间在北京安贞医院心脏外科行CABG且术前每日服用180 mg替格瑞洛治疗的冠心病患者188例。根据术前替格瑞洛停药时间将患者分为两组，126例(67.0%)为替格瑞洛停药时间≥5 d组，62例(33.0%)为<5 d组。本研究符合医学伦理学要求。

排除标准：(1)合并恶性肿瘤或血液系统疾病；(2)术前服用华法林；(3)术前存在严重肾功能不全；(4)替格瑞洛服用日期及剂量等资料不全。

1.2 方法

通过检索北京安贞医院心外科数据库和标准病历，记录年龄、性别、红细胞压积、血肌酐、桥血管数、糖尿病、高血压、心肌梗死、陈旧性心肌梗死、心脏瓣膜病等基线资料，以及严重出血、胸腔引流量、再次手术、输血和院内死亡等围术期资料。

1.3 观察指标

主要终点事件为围术期严重出血[5]，为通用围术期出血定义3～4级出血，即出现以下任意一种均为严重出血：(1)延迟关胸；(2)术后12 h内胸腔引流管引流量≥1 000 ml；(3)术后输注红细胞≥5 U；(4)术后输注新鲜冰冻血浆≥5 U；(5)再次开胸探查或出现心包压塞。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组的基线资料比较

两组的年龄、性别、术前红细胞压积、血肌酐、桥血管数、糖尿病、高血压、急性心肌梗死、陈旧性心肌梗死等均无明显差异(均为P>0.05)(表1)。

表1 两组患者的基线资料比较

注： OPCABG：非体外循环冠状动脉旁路移植术，同表3

2.2 两组的围术期资料比较

31例(16.5%)出现严重出血，其中3例(2.4%)因出血再次手术，6例(3.2%)术后输血≥5 U，26例(13.8%)术后12 h内胸腔引流管引流量≥1 L。替格瑞洛停药时间≥5 d组严重出血率为11.9%(15/126)，<5 d组为25.8%(16/62)，两组差异有统计学意义(P<0.05)，<5 d组患者术后输血≥5 U、术后24 h内胸腔引流管引流量≥1 L的比例均明显高于≥5 d组，1例停药≥5 d患者术中经抢救无效死亡(表2)。

表2 两组的围术期资料比较

2.3 严重出血的危险因素分析

单因素分析结果显示，术前替格瑞洛停药时间<5 d是CABG患者围术期严重出血的危险因素(P<0.05)。而性别、年龄、桥血管数、术前红细胞压积<40%、术前肌酐异常、合并糖尿病、合并高血压、急性心肌梗死、陈旧性心肌梗死、合并瓣膜病、同时行瓣膜成形/置换术、行非体外循环CABG对出血风险无明显影响(表3)。通过向前逐步引入法进行多因素logistic回归分析筛选，发现急性心肌梗死(OR=5.49，95%CI：1.25～24.17)和替格瑞洛停药<5 d(OR=2.50，95%CI：1.13～5.56)是严重出血的危险因素。

表3 单因素logistic回归分析出血相关危险因素

3 讨论

本研究发现与CABG术前替格瑞洛停药≥5 d相比，停药<5 d患者的严重出血风险升高2.5倍。根据2017年欧洲心脏病学会指南，为减少CABG围术期的出血风险，替格瑞洛应在患者行CABG前3 d停用。同氯吡格雷相比，患者在停用替格瑞洛24～96 h后立即进行CABG会增多胸腔引流量和输血需要，替格瑞洛停药不足5 d的患者CABG相关出血的风险增加[6]。同时，Hansson等[7]研究表明，CABG前停用P2Y12受体抑制剂24 h，服用替格瑞洛的患者更易发生出血并发症。故须关注CABG术前替格瑞洛停药时间对围术期出血风险的影响。2016年，Hansson等[4]发现CABG术前停用替格瑞洛3 d，与5 d相比，没有增加严重出血风险，且比应用氯吡格雷更安全。然而，较非亚洲患者，亚洲患者更易出血[8]。因此，针对亚洲人群，本研究发现术前停用替格瑞洛不足5 d的患者围术期出血风险是停药≥5 d患者的2.5倍。然而，Kang等[8]发现，亚洲人群中替格瑞洛和氯吡格雷的主要终点事件、净临床获益、主要出血及其他不良事件发生率相似，这与PLATO研究结果不同，因此需要更多的前瞻性随机对照试验探讨替格瑞洛对中国人群、以及其他亚洲人群的有效性及安全性。

替格瑞洛和氯吡格雷的药理学特征不同。替格瑞洛是活跃的可逆的具有选择性的二磷酸腺苷受体拮抗剂[9-10]。替格瑞洛能更快地发挥效应及在血小板P2Y12受体位点更好的可逆性[6]。研究发现，对急性冠状动脉综合征患者，替格瑞洛比氯吡格雷作用更快，且对血小板聚集的抑制作用更强。既往研究证实，氯吡格雷组出血事件发生率低于替格瑞洛组，且出院后出血的倾向更小[11]。虽然替格瑞洛为可逆性的药物，但仅仅停药3 d是否能有效降低CABG围术期严重出血的可能性，尤其是在中国患者中，还有待于进一步验证。故我们进行替格瑞洛停药5 d对拟行CABG患者围术期出血风险影响的研究。

出血是心脏外科手术的常见并发症之一，严重出血已被证实与患者短期、长期预后显著相关[7，12]。围术期严重出血患者的肾功能损伤、神经系统损伤及急性呼吸窘迫综合征的风险均明显高于未出血或轻中度出血的患者[13-14]，因此明确出血相关危险因素有助于术前评估患者围术期出血风险，从而针对高危出血人群采取个体化治疗计划、手术方案。术前充分备血，优化血液管理方案；术中精细操作，提高手术技巧，积极止血，避免损伤周围组织；加强术中、术后监护，均有助于减少围术期并发症，降低病死率。

本研究的局限性在于：(1)本研究为单中心研究，仅纳入了单个临床中心研究结果；(2)由于术前服用替格瑞洛的患者较少，本研究仅纳入188例病例，样本量有限；(3)本研究是回顾性研究，部分患者因临床资料不完整而未纳入研究，导致选择偏倚；(4)不同术者的CABG经验、手术技术水平存在差异，但本研究未能区分不同术者的CABG经验对结果的影响；(5)研究终点是围术期严重出血事件，但未评估其对术后远期生存情况及生活质量的影响，需在后续研究中评估。

综上所述，替格瑞洛停药时间不足5 d使得严重出血风险升高2.5倍，是CABG患者围术期出血的独立危险因素之一。

利益冲突：无