林丽珠中医维持治疗鼻咽癌用药规律的数据挖掘分析

李菁， 张弛， 鲁可， 胡磊颢， 李佳殷（指导：林丽珠）

（1.湖南中医药大学第一附属医院肿瘤科，湖南长沙 410007；2.广州中医药大学第一临床医学院，广东广州 510405；3.广州中医药大学第一附属医院肿瘤中心，广东广州 510405）

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）是一种由理化因素、EB病毒感染、机体免疫环境改变或者遗传因素等引起的，以回缩性涕血、鼻塞、耳鸣耳聋、头晕头痛、颈部淋巴结肿大等为主要特点的恶性肿瘤疾病。中国是鼻咽癌大国，发病率（1.9/10万）高于世界平均水平（1.2/10万）[1]。因鼻咽癌好发于岭南地区，故又被称为“广东癌”。鼻咽癌病变位置隐蔽，早期症状复杂而容易漏诊。不少患者因发现颈部肿物才就诊，确诊鼻咽癌时已为晚期，经积极的西医治疗后患者生存期可延长，但容易引起听力下降、抑郁、焦虑、疲劳等副作用，严重影响患者生活质量[2]。中医药维持治疗鼻咽癌具有独特的优势，因此深入挖掘中医药治疗鼻咽癌的用药规律有重要的现实意义。林丽珠教授是全国第三批名老中医专家继承人，全国中医肿瘤重点专科学术带头人，广东省名中医，师承著名中医肿瘤学专家国医大师周岱翰教授，在中医药防治肿瘤研究领域有较高的造诣。本研究采用中医传承辅助平台软件，收集林丽珠教授中医维持治疗鼻咽癌的门诊处方并进行录入、整理和分析，总结其辨治规律，以期为临床应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 处方资料的收集 收集2013年1月1日至2018年8月31日在广州中医药大学第一附属医肿瘤中心门诊由林丽珠教授开处的中医维持治疗鼻咽癌患者的中药处方。门诊处方的纳入标准：①门诊鼻咽癌患者需经组织病理学检查确诊；②门诊鼻咽癌患者的治疗方式为长期采用单纯的中医药维持治疗；③所纳入的中药处方资料具有完整的患者信息，如姓名、性别、年龄等；处方中的中药名称及用量均记录清楚。门诊处方的排除标准：①不符合纳入标准者；②同时进行西医手术、放疗及化疗、靶向药物、免疫治疗者；③合并其他恶性肿瘤者；④资料不全影响判断者。

1.2 中药名称的规范 根据《中华人民共和国药典》[3]对处方的中药名称进行规范，如“北芪”统一为“黄芪”，“旱莲草”统一为“墨旱莲”等。

1.3 数据录入与分析 由一名研究者将筛选后的处方录入中医传承辅助平台软件V2.5（由中国中医科学院中药研究所提供），完成后由另一名研究者进行信息核对。通过软件“数据分析”模块，采用规则分析、改进互信息法、复杂系统熵聚类等数据挖掘方法，运用“频次统计”、“组方规律”、“新方分析”等功能模块，得出林丽珠教授中医维持治疗鼻咽癌的处方中各药物的使用频次、药物之间的关联规则，以及挖掘潜在的新方组合[4]。

2 结果

2.1 用药频次分析 共筛选出符合纳入标准的处方360首，涉及中药168味。对林丽珠教授中医维持治疗鼻咽癌的360首处方中包含的168味药物进行“频次统计”，并将药物按使用频次从高到低进行排序。用药频次分析显示，林丽珠教授中医维持治疗鼻咽癌常用药物中，前58位主要由以下5类药物组成：（1）宣肺清热药，如桔梗、枳壳、桑叶、辛夷、苍耳子；（2）化痰散结药，如红豆杉、半夏、僵蚕、壁虎、山慈菇、半枝莲、龙葵、肿节风、猫爪草、浙贝母；（3）养阴补肾药，如生地黄、麦冬、女贞子、墨旱莲；（4）祛瘀通络药，如桃仁、土鳖虫、地龙；（5）健脾益气药，如党参、茯苓、白术、甘草。使用频次在52次以上的药物有39味，前3味分别是甘草、红豆杉、僵蚕，结果见表1。

2.2 基于关联规则的组方规律分析 采用关联规则分析方法，运用软件“数据分析”模块的“组方规律”功能，对数据进行预读后，设置支持度个数为121，置信度为0.90，按照药物组合出现频次由高到低排序，居前3位的药物组合分别是甘草—红豆杉、甘草—僵蚕、甘草—辛夷（见表2）。对所得出的药物组合进行用药规则分析（见表3），并将其关联规则以网络化展示（见图1）。

表1 360首处方中使用频次≥52的药物分布Table 1 Distribution of herbs with frequency ≥ 52 in the 360 included prescriptions n/次

2.3 基于改进互信息法的药对关联度分析 依据处方数量，结合经验判断和不同参数提取数据的预读，设置相关度为8，惩罚度为3，进行聚类分析，得到处方中药对的关联度，将关联系数大于0.016的药对列表，结果见表4。

2.4 基于复杂系统熵聚类的潜在新方组合分析按照相关度与惩罚度相互约束原理，基于复杂系统熵聚类的聚类分析，演化出3～4味中药的核心组合，结果见表5、表6。在核心组合的基础上，通过无监督的熵层次聚类方法，实现新方组合提取，演化出若干新方组合（见表7），由此进一步聚类可获得11个治疗鼻咽癌的新方（见表8）。将新方的关联性进行网络可视化展示，结果见图2。

3 讨论

祖国医学把鼻咽癌归结于“失荣”、“鼻渊”、“脑控砂”、“颃颡岩”等范畴。《医宗金鉴》云：“鼻窍中时流黄色浊涕……若久而不愈，鼻中淋沥腥秽血水，头眩晕而痛者，必系虫蚀脑也，即名控脑砂”。鼻咽癌好发于岭南地区，岭南地区地卑土薄的地理环境和气候因素决定了岭南致病邪气的特点和岭南人群的特定体质[5]，即如《医碥·卷六》云：“阳气易泄，人居其地，腠理汗出，气多上壅”。因阳气常易泄，卫表不和，邪犯颃颡，滞留阻络故而成岩[6]，发为本病。

表2 360首处方中药物组合分布（支持度个数≥121）Table 2 Distribution of the frequency of herbal combinations in the 360 included prescriptions（support≥121） n/次

表3 360首处方中药物组合关联规则（置信度≥0.90）Table 3 Distribution of herbal association rules in the 360 included prescriptions（confidence level≥ 0.90）

图1 中药关联规则网络展示图（支持度个数为121，置信度为0.90）Figure 1 Herbal association rules showed by network（support being 121，confidence level being 0.90）

根据多年的临床经验，林丽珠教授认为鼻咽癌的病因与体内外多种致病因素有关，其病位在鼻，与肺、脾、肝、肾关系密切，病因可概括为本虚标实，以正气亏虚为本，热毒、瘀血、痰湿、肝郁蕴结为标[7]。正虚于内，脏腑功能失调，致邪毒乘虚而入，凝结成癌肿；“肺开窍于鼻”，邪热扰肺，肺失宣肃，痰湿凝结，热邪又灼伤阴液，炼而成痰，痰热互结，日久成岩；或肝气郁结，气机升降出入失常，津液与血瘀运行受阻，致使痰凝血瘀互结而成癌瘤。林丽珠教授在临证治疗上采用解毒祛瘀、化痰软坚、宣肺清热、滋补肝肾之法，并酌情加用通窍与利咽之药。

表4 药对关联系数分析Table 4 Correlation coefficients of the herbal pairs

表5 用于新方聚类的3味药物核心组合Table 5 Core herbal combinations of 3 herbs for the clustering of new candidate recipes

表6 用于新方聚类的4味药物核心组合Table 6 Core herbal combinations of 4 herbs for the clustering of new candidate recipes

3.1 中医维持治疗鼻咽癌组方用药规律分析 本研究运用药物关联规则和复杂系统熵聚类算法等方法，分析林丽珠教授中医维持治疗鼻咽癌的用药经验，较好地展示其诊治鼻咽癌的学术思想及临床应用。

在核心中药组合的基础上，进一步通过熵聚类方法，演化出11首新方组合。对新处方的中药进行分析，发现林丽珠教授中医维持治疗鼻咽癌的用药组方规律如下：（1）在化痰散结药与健脾益气药中配伍疏肝理气药，使补气而不壅滞，并加强化痰之力；（2）脾虚生湿，湿邪又易困脾，导致湿邪聚而成痰，故而在健脾化湿之外，酌加化痰止咳之品；（3）鼻咽癌以“虚”为本，晚期多肺、肾阴虚津亏，应依据病情配伍补益肺肾、养阴生津之品；（4）宣肺通窍药多辛温散气，故配伍健脾益气之品以防散气耗气之虞。

表7 用于治疗鼻咽癌的潜在新方组合Table 7 Herbal combinations of new possible candidate recipes for nasopharyngeal carcinoma

3.2 林丽珠教授中医维持治疗鼻咽癌的思路

3.2.1 提倡中医整体观，分期辨证论治 林丽珠教授治疗鼻咽癌主张将中医整体辨证与西医微观辨病有机结合，早期并全程使用中医中药进行治疗。在中医药的维持治疗阶段，应关注癌瘤患者生存状态，坚持扶正与祛邪相结合，多管齐下控制复发转移，减轻西医治疗副作用。林丽珠教授提倡分期论治，兼顾全身及局部，综合治疗鼻咽癌。早期正气尚盛，应以攻邪为主，采用峻猛之品以毒攻毒；中期正气渐虚，应扶正与祛邪并举，攻补兼施，灵活处方；晚期患者正气亏虚，气血不足，强调补虚为主，多用养阴生津之品以补充机体阴液，滋补肝肾，着重减轻患者症状，提高患者的生活质量及延长生存期，倡导“带瘤生存”。

表8 用于治疗鼻咽癌的新方Table 8 New candidate recipes for nasopharyngeal carcinoma

图2 治疗鼻咽癌的新方的关联性网络展示Figure 2 Herbal association in the new candidate recipes for nasopharyngeal carcinoma showed by network

3.2.2 主张从肺、肝、肾论治 肺开窍于鼻，司呼吸，外感风邪热毒，侵袭经络，热壅气道，并循经脉至鼻，集聚成癌瘤。林丽珠教授谨守鼻咽癌之病机，明辨寒热虚实，多从肺、肝、肾论治，常运用宣肺清热、疏肝理气、滋补肝肾之法[8]。鼻咽癌早期多由风热袭肺所致，故林教授喜用辛夷、苍耳子、桑叶、桑白皮等宣利肺气，清泻肺热。林教授尤其擅长运用桔梗配伍枳壳，升降相宜，则五脏、上下、内外通达，使邪热有路而出。

肝属木，为刚脏，主疏泄，肝气条达则五脏六腑之气、血、津液畅行无阻，气血冲和则百病不生。肝气郁结则痰凝血瘀，循肝经上入“颃颡”，在鼻咽部形成癌瘤。故林丽珠教授以疏肝理气之法，解其郁结，常采用柴胡、白芍、枳壳、香附等药物，使气机通畅，瘀血、痰浊得以化解。

由于鼻咽癌的解剖学特点、特殊的生物学结构及其对放射线的敏感性，决定了放射治疗是鼻咽癌的主要治疗手段[9]。林丽珠教授认为放射线为“火毒”之邪，常耗伤气阴，放疗结束后患者常出现阴虚表现。故中医维持治疗过程中应重视养阴药物的使用，并依据肺、胃、肾辨证不同来分别用药[10]。若为鼻中干燥，干咳、微咳，甚则咳血，辨证属肺阴亏虚，选用麦冬、天冬、沙参、天花粉等药物；若胃脘隐隐灼痛，饥不欲食，口干不欲饮水者，辨证属胃津亏虚，则采用石斛、葛根、玉竹、生地黄等益胃之品；若至肿瘤晚期，肺阴逐渐耗伤，金水相生，不能下济肾阴，阴不制阳，虚火上灼肺金，可选用生地黄、桑椹、女贞子、旱莲草等滋补肾阴，且需忌用温补之品，以防耗伤阴液，取“留得一分津液，便得一分生机”之意。

3.2.3 重视祛瘀化痰，解毒散结 中医学认为“正气虚则成岩”。痰、瘀、毒在鼻咽癌病程中，既是病理产物，又是致病因素，故林丽珠教授强调治病求本，擅长运用祛瘀化痰、解毒散结之法。热毒蕴结者，多选用龙葵、肿节风、山慈菇、半枝莲等清热解毒[11]。研究表明，龙葵和肿节风可通过诱导肿瘤细胞凋亡、抑制血管再生及肿瘤细胞增殖、增强免疫力和细胞毒等作用以抑制肿瘤[12-13]。若瘀血阻滞者，常选用土鳖虫、桃仁、莪术等破瘀软坚；痰凝湿聚者，选用红豆杉、猫爪草、夏枯草、浙贝母等化痰散结。多次化疗后的患者，脾虚湿盛易生痰，故林丽珠教授常配伍陈皮、法夏、茯苓、白术、党参等健脾化痰，从源头上杜绝痰饮的产生。此外，对鼻部症状严重者，可加用辛夷、苍耳子、白芷；肝郁化火者加蒲公英、夏枯草、牡丹皮；血热妄行者加栀子、仙鹤草、牡丹皮；瘀毒阻塞脑络者加钩藤、地龙、蜈蚣、川芎；脾虚者加四君子汤；咽喉肿痛者加木蝴蝶、薄荷、射干；声音嘶哑者加桔梗、木蝴蝶；热甚伤阴、口舌干燥者加麦冬、石斛、天花粉、女贞子、墨旱莲。

本研究通过关联规则分析及复杂系统熵聚类算法所得出的新处方也在一定程度上反映了林丽珠教授中医维持治疗鼻咽癌的临证思维，对临床遣方用药具有一定的指导意义。如候选处方中“白芍，龙葵，肿节风，山慈菇，半枝莲”这一新组方，方中配伍龙葵、肿节风、山慈菇、半枝莲等化痰软坚、抑瘤解毒之品，并加以白芍滋阴养血，以防过多的抑瘤中药苦寒化燥伤阴，体现了扶正祛邪这一治疗肿瘤之基本原则，也是对林丽珠教授治疗鼻咽癌痰瘀互结证型经验的拓展与深化。

综上，本研究结果提示林丽珠教授中医维持治疗鼻咽癌用药以宣肺清热、疏肝理气、滋补肝肾为主，常辅以化痰祛瘀、通窍利咽等中药。虽然药味不多，但组方精炼，体现了林丽珠教授治疗鼻咽癌的中医整体观及遣方用药的配伍精髓。研究结果也体现了林丽珠教授诊治鼻咽癌多从肺、肝、肾三脏入手，将辨病和辨证相结合，标本兼顾、扶正祛邪，强调“带瘤生存”的理念。本研究结果可为深入挖掘和传承林丽珠教授治疗鼻咽癌用药思路提供参考。