抗结核固定剂量复合制剂联合左氧氟沙星治疗复治涂阳肺结核患者的效果分析

梁爽 韩东伟 钟威 毛宁 刘毅 蒋轶文

我国是全球27个耐多药结核病高负担国家之一[1]，复治涂阳肺结核患者是耐药结核病的主要人群，也是结核病传播的重要传染源[2]，是目前防控的重点人群。复治涂阳肺结核患者耐药问题较为严重，寻找一种新的抗结核复合制剂组合的治疗方案成为一种可供选择的措施。本研究选择2014年3月至2015年12月辽宁省营口市疾病预防控制中心结核病预防控制所收治的复治涂阳肺结核患者进行回顾性分析，探讨抗结核固定剂量复合制剂(FDC；包括乙胺吡嗪利福异烟片Ⅱ、异福胶囊、异福片)联合左氧氟沙星治疗复治涂阳肺结核的效果。

资料和方法

一、研究对象

1.研究对象及分组：回顾性分析2014年3月至2015年12月营口市疾病预防控制中心结核病预防控制所收治的167例复治涂阳肺结核患者，所有患者均符合文献[3]的诊断标准。167例患者中，使用FDC的患者116例，其中FDC联合左氧氟沙星治疗的患者51例，排除复治涂阳肺结核转为耐药的2例患者，共计49例患者作为联合治疗组；将使用FDC的65例患者编号，通过数字表法随机抽取49例患者，作为FDC治疗组。

2.纳入和排除标准：(1)纳入标准：①初治失败；②规则用药满疗程后痰菌复阳的患者；③不规则化疗>1个月的患者；④慢性排菌患者；⑤胸部X线摄片结果证实肺内存在病变，有或无空洞者均可。(2)排除标准：①有心、肝、肾功能异常及糖尿病病史者；②妊娠期或哺乳期妇女；③吸毒者；④HIV 感染者；⑤对氟喹诺酮类药物过敏及特异质药物过敏者。

3.一般资料及临床特征：98例患者中，男58例，女40例；年龄18～60岁，平均年龄(43.2±12.6)岁；初治病史2～6个月。两组患者一般资料及临床特征的比较见表1。各项指标在两组间的比较差异均无统计学意义，具有可比性。

二、治疗方法

1.治疗方案：(1)联合治疗组，采用H-R-Z-E-Lfx/H-R-Z-E-Lfx/6 H-R-E-Lfx方案进行治疗；H：异烟肼，R：利福平，Z：吡嗪酰胺，E：乙胺丁醇，Lfx：左氧氟沙星；其中第1个月Lfx采用注射剂，后期均采用口服剂，其他药物均为口服；如2个月末痰菌未阴转，则H-R-Z-E-Lfx(口服)阶段延长1个月，即H-R-Z-E-Lfx/2H-R-Z-E-Lfx/6H-R-E-Lfx。(2)FDC 治疗组：采用3H-R-Z-E/6H-R-E方案进行治疗[4]，均为口服，1次/d，如2个月末痰菌未阴转，则强化期延长1个月，即4H-R-Z-E/6H-R-E。两组患者均有服用保肝药物的记录。

2.治疗药物：强化期采用乙胺吡嗪利福异烟片Ⅱ(怡诺尼康；国药准字H20051903)治疗，每片含异烟肼75 mg，利福平150 mg，吡嗪酰胺400 mg，盐酸乙胺丁醇275 mg；体质量38～54 kg者3片/次，体质量55～70 kg者4片/次，均为1次/d。继续期药物：①乙胺丁醇(国药准字H21021909)，每粒含乙胺丁醇250 mg，成年人3粒/次，1次/d；②体质量<50 kg者，采用异福胶囊治疗(国药准字H21023354)，每粒含异烟肼100 mg，利福平150 mg，3粒/次，1次/d；体质量>50 kg 者，采用异福片治疗(国药准字H20103325)，每片含异烟肼150 mg，利福平300 mg，2片/次，1次/d。左氧氟沙星：盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液(200 ml注射液；含左氧氟沙星0.2 g；国药准字H20010154)；盐酸左氧氟沙星胶囊(每粒胶囊含0.1 g左氧氟沙星；国药准字H20010614)；Lfx注射剂和口服剂用量均为0.4 g/d。以上药物除左氧氟沙星注射剂为山东齐都药业有限公司生产外，其他药物均由沈阳红旗制药有限公司生产。

表1 两组患者一般资料及临床特征的比较

注a：发热、盗汗采用Fisher确切概率法进行比较；“M(Q1，Q3)”为“中位数(四分位数)”

三、观察指标和疗效评定

观察指标和疗效评定参照中华医学会结核病学分会制定的《临床诊疗指南:结核病分册》[5]的标准。

1.病灶吸收及空洞缩小标准：病灶吸收≥原病灶直径的1/2 为显著吸收；病灶吸收<原病灶直径的1/2为吸收；病灶无明显改变为不变；病灶变大或播散为恶化。有效吸收率=(显著吸收+吸收)/总例数×100%。空洞缩小≥原空洞直径的1/2为空洞明显缩小；空洞缩小<原空洞直径的1/2为空洞缩小；空洞基本无变化为不变；空洞直径增大1/2为恶化。空洞缩小率=(明显缩小+缩小)/总例数×100%。

2.痰菌阴转判断标准：涂片以连续2个月痰菌转为阴性且不再复阳为阴转。

四、统计学处理

应用Excel 2007表格进行数据的录入整理。使用SPSS 20.0软件进行统计分析。计数资料采用“例数和构成比(%)”表示，采用χ2检验(理论频数小于5时采用Fisher确切概率法)进行比较；计量资料呈偏态分布时采用“中位数(四分位数)[M(Q1，Q3)]”表示，组间比较采用Wilcoxon秩和检验。均以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、两组患者痰菌阴转率的比较

联合治疗组患者不同治疗时间点痰菌阴转率均高于FDC治疗组，差异均有统计学意义(P值均<0.05)。见表2。

二、两组患者病灶吸收情况

联合治疗组病灶有效吸收率为77.6%[(25+13)/49]，明显高于FDC治疗组的57.1%[(12+16)/49]，差异有统计学意义(χ2=4.64，P=0.030)。见表3。

三、两组患者空洞变化情况

联合治疗组空洞缩小率为73.5%(36/49)，明显优于FDC治疗组的53.1%(26/49)，差异有统计学意义(χ2=4.39，P=0.036)。

四、不良反应发生情况

治疗期间两组患者均出现胃肠道反应、肝功能损伤(主要指标为丙氨酸氨基转移酶升高)、皮疹及尿常规异常。联合治疗组和FDC治疗组不良反应发生率分别为18.4%和26.5%，两组比较差异有统计学意义(χ2=1.10，P=0.896)。见表4。

讨 论

随着我国结核病防治工作的开展，政府为活动性肺结核患者提供免费FDC，是我国目前治疗结核病的一线药物[6]，由于服药方便、便于管理，在基层医疗机构逐步推广使用。在治疗过程中患者可能会出现各种不同程度的药物不良反应，甚至会因发生严重的不良反应不得不停止或更换药物，从而导致治疗中断乃至危及生命，在一定程度上影响了治疗进程且容易导致耐药结核病的产生。为降低初治患者转变为复治患者的可能，避免耐药结核病患者的出现，对于出现严重不良反应的患者，医务工作者应引起重视，以防止延误病情，造成患者机体不可逆的损伤[7]。由于复治涂阳肺结核患者长期用药，结核分枝杆菌耐药性增强，继续单纯应用FDC药物不利于患者治愈[8-9]，复治涂阳肺结核患者的标准化疗方案和个体化治疗应引起广泛重视[10]，探讨一种新药和抗结核复合制剂组合的治疗方案成为一种可以选择的措施。

表2 两组患者不同治疗时间痰菌阴转率的比较 [例(比率，%)]

表3 两组患者病灶吸收情况 [例(构成比，%)]

表4 两组患者不良反应发生情况 [例(比率，%)]

左氧氟沙星是第三代氟喹诺酮类药物，有较强的抗结核分枝杆菌活性[11]，主要作用于结核分枝杆菌脱氧核糖核酸旋转酶，给药后可高浓度集中在人体肺泡巨噬细胞中，较好地发挥细胞内和细胞外杀菌作用[12-13]。由于结核分枝杆菌对氟喹诺酮类药物产生自发突变率很低(1/106～1/107)[14]，并且氟喹诺酮类药物与其他抗结核药物之间无交叉耐药性，具有胃肠道吸收好、组织穿透力好、分布容积大、清除半衰期长、适合长程给药的特点，因此已成为二线抗结核用药，是耐药结核病患者的常规用药[15]。左氧氟沙星属浓度依赖性抗菌药物，即药物的杀菌活力随药物浓度的增高而增加，且近年来对氟喹诺酮类药物的研究中发现其血药浓度在一定范围内时容易选择出耐药突变株，建议其治疗药物浓度大于防突变浓度，以限制耐药突变菌株的产生，可以提高疗效[16]。

FDC与左氧氟沙星联合使用可促进FDC中各组分药物对结核分枝杆菌杀灭和抑制的效果[17]，改变其细胞壁的通透性，破坏细胞屏障，使其他药物更容易进入，减少耐药菌的产生，更加有效地发挥作用。虽然其长期效果和用药安全性还需要进一步验证，但FDC与左氧氟沙星联合使用促进了痰菌的阴转、病灶吸收及空洞缩小，左氧氟沙星联合FDC在复治肺结核患者的治疗中，对于提高治疗效果，减轻患者痛苦很有意义。

本次研究结果显示，FDC治疗组采用单纯FDC治疗，联合治疗组采用FDC与左氧氟沙星联合治疗，联合治疗组的痰菌阴转率、病灶有效吸收率、空洞缩小率均高于FDC治疗组，两组比较差异有统计学意义，且两组不良反应发生率比较差异无统计学意义。因此，复治涂阳肺结核患者应用FDC与左氧氟沙星联合治疗，可以促进患者痰菌阴转、病灶吸收、空洞缩小，疗效显著，值得在基层推广使用。

由于本研究收集的样本量较少，存在一定的局限性，有待后续增加样本量，从多个角度进行分析，为结核病防治工作提供科学依据。