沙库巴曲缬沙坦治疗慢性射血分数降低心力衰竭35例临床观察

柯子奋，梁 妍，张芝帅，李庆军，温志桥，龙清霞 （广东省湛江中心人民医院心内一科，广东湛江 524045）

慢性射血分数降低心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)具有再入院率高和预后差的特点，目前其发病率和病死率均呈上升趋势[1-2]。慢性HFrEF的治疗重点在于抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统RAAS过度激活和预防心肌重构。沙库巴曲缬沙坦是首个血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂，具有在拮抗血管紧张素Ⅱ受体的同时抑制脑啡肽酶的药效[3-4]。本研究拟探讨沙库巴曲缬沙坦治疗慢性HFrEF对疗效、神经内分泌因子、心脏彩超结果及不良反应的影响，以期为慢性HFrEF的治疗和沙库巴曲缬沙坦的运用提供临床依据。

1 资料和方法

1.1 一般资料

研究对象均签署知情同意书。70例研究对象来自2017年9月至2018年9月湛江中心人民医院心内科医治的慢性HFrEF患者。慢性HFrEF的诊断标准参考《中国心力衰竭诊断和治疗指南 2014》[5]。所有慢性HFrEF患者均无血管性水肿史、症状性低血压、胆汁性肝硬化、胆汁淤积、妊娠、血钾>5.4 mmol/L、年龄>70岁、严重肾功能不全、恶性肿瘤等。采用随机数字表法将患者分为观察组和对照组，每组35例。观察组和对照组的年龄分别为(56.3±4.6)、(55.7±5.2)岁，慢性心力衰竭病程分别为(3.8±1.8)、(4.1±2.5) a，两组的性别、年龄、病程、NYHA分级及病因方面的差异没有统计学意义(P>0.05)，详见表1。

表1 两组的一般情况比较 (例)

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 对照组采用常规抗心力衰竭治疗，包括治疗基础疾病、休息、适当限制水钠摄入，以及使用洋地黄类制剂、β-受体阻滞剂、利尿剂、扩血管药物、血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensinconverting enzyme inhibitor, ACEI)/血管紧张素Ⅱ受体 拮 抗 剂 (angiotonin receptor blocker， ARB)等 药物，并根据原发病进行个体化治疗；观察组停止服用ARB 药物24 h或ACEI药物36 h后，将常规抗心力衰竭治疗方案中的ACEI/ARB药物更换为沙库巴曲缬沙坦(北京诺华制药有限公司生产，国药准字H20170344)。沙库巴曲缬沙坦药物的起始剂量为50 mg/次，2次/d，每天监测血压情况，服用2周后复查肾功能和血钾等，如患者耐受则将剂量增加1倍，以此类推，直至200 mg/次，2次/d。观察组其他治疗方案与对照组相同。

1.2.2 评价标准 治疗3个月后，评价两组的疗效。检测治疗前和治疗后(治疗3个月时)的N末端B型利钠肽原(N-terminal B-type natriuretic peptide prosoma,NT-proBNP)、醛固酮和心肌肌钙蛋白I (cardiac Troponin I，cTnI)水平。检测治疗前后的心脏彩超结果(心率、左心室射血分数、左心室舒张末期内径、左心室后壁厚度)。统计两组治疗3个月内的不良反应。疗效的判断标准：NYHA心功能分级改善≥2级，各项临床体征改善明显为显效；患者NYHA心功能分级改善1级，各项临床体征均有改善为有效；患者NYHA心功能分级及各项临床体征无改善甚至加重为无效。总有效=显效+有效[6]。

1.3 统计学处理

统计学处理软件为SPSS24.0。计数资料和有序分类资料均采用频数和百分比表示，采用秩和检验或卡方检验分析数据。计量资料用均数±标准差±s)表示，采用t检验分析数据。以P<0.05认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效

观察组的疗效明显优于对照组(P<0.05)，见表2。

表2 两组疗效比较 例(%)

2.2 NT-proBNP、醛固酮和cTnI水平

治疗后，观察组的NT-proBNP、醛固酮和cTnI水平明显低于对照组(P<0.05或0.01)，见表3。

2.3 两组心脏彩超结果的比较

观察组治疗后的左心室射血分数明显高于对照组(P<0.05)，见表4。

2.4 两组不良反应比较

两组不良反应经对症处理后，均不影响疗程。不良反应发生率在两组间的差异无统计学意义(P>0.05)，见表5。

3 讨论

慢性HFrEF具有很高的致残率和致死率[7]。本研究结果显示观察组的疗效优于对照组，提示沙库巴曲缬沙坦可提高慢性HFrEF的疗效。分析原因如下：(1)沙库巴曲缬沙坦中的沙库巴曲进入体内后代谢成有活性的脑啡肽酶抑制剂LBQ657，其可抑制利钠肽的降解，进而降低血压、扩张血管、维持水钠平衡、抑制心肌肥厚等，有利于降低心脏前后负荷和逆转心肌重构[8]。(2)沙库巴曲缬沙坦中的缬沙坦可抑制血管紧张素 II和血管紧张素 I 型受体结合，阻断血管紧张素 II的生理活性，从而降低去甲肾上腺素对心肌细胞的毒性作用，减少血管平滑肌及心肌细胞的增生和肥厚[9]。因此，服用沙库巴曲缬沙坦的慢性HFrEF患者在两种不同药物机制的协同作用下，疗效比常规治疗方法显著，其他地区也有类似的报道[4]。

表3 两组的NT-proBNP、醛固酮和cTnI水平比较 (±s，n=35，ng/L)

表3 两组的NT-proBNP、醛固酮和cTnI水平比较 (±s，n=35，ng/L)

与对照组比较：a P<0.05，b P<0.01；与治疗前比较：cP<0.01

组别 NT-proBNP 醛固酮 cTnI治疗后治疗后治疗前 治疗前 治疗后 治疗前观察组对照组1 686.4±248.7 1 590.9±276.5 232.9±26.3 226.4±28.5 462.8±182.1bc 170.2±22.4bc 122.5±59.6ac 587.3±205.6c 189.6±20.9c 342.5±64.4 337.6±60.2152.9±55.5c

表4 两组心脏彩超结果的比较 (±s，n=35)

表4 两组心脏彩超结果的比较 (±s，n=35)

与对照组比较：a P<0.05；与治疗前比较：b P<0.05，cP<0.01

组别 心率/(次/min) 左心室射血分数/% 左心室舒张末期内径/mm 左心室后壁厚度/mm治疗后c治疗前94.6±8.5 92.9±9.2观察组对照组68.9±7.7治疗后41.1±4.2ac 72.1±8.6c治疗前35.9±5.0 36.1±5.438.9±4.8b治疗前55.7±9.5 56.0±8.1治疗后52.9±8.8 54.3±9.3治疗前10.3±2.4 10.0±2.6治疗后10.1±1.9 9.8±2.0

表5 两组不良反应比较 例(%)

神经内分泌因子NT-proBNP、醛固酮和cTnI的水平是诊断心衰和判断心衰预后的重要指标，当心衰病情减轻时，NT-proBNP、醛固酮和cTnI在血浆中的浓度也相应减少[10]。两组治疗后的NT-PROBNP、醛固酮和cTnI水平均明显低于治疗前，提示两种方案均能显著降低心衰标记物的水平。观察组治疗后的NT-proBNP、醛固酮和cTnI水平均明显低于对照组，提示沙库巴曲缬沙坦能显著降低心衰标记物的水平，可从分子水平改善慢性HFrEF。分析原因可能如下：(1)沙库巴曲缬沙坦具有明显双靶点调节作用，即该药一方面可显著抑制用血管紧张素Ⅱ受体激活RAAS，另一方面能通过脑啡肽酶抑制剂提高环磷鸟嘌呤核苷水平，进而缓解慢性HFrEF病情，降低神经内分泌因子水平[11]。(2)沙库巴曲缬沙坦钠片可通过作用于RASS系统和利钠肽系统，进而减少醛固酮分泌，降低交感神经活性，抑制心肌肥大和心肌纤维化[12]。

与治疗前相比，两组治疗后的心率均明显下降，左心室射血分数均明显升高，这与魏云杰等[13]报道的类似。观察组治疗后的左心室射血分数明显高于对照组，说明沙库巴曲缬沙坦在提高慢性HFrEF患者的心肌收缩能力方面效果显著，分析原因可能如下：(1)沙库巴曲缬沙坦中的缬沙坦通过竞争性抑制血管紧张素Ⅱ的生物学效应，从而降低心脏前后负荷和室壁张力，抑制心肌细胞凋亡、心肌肥厚、心血管纤维化、交感神经过度激活、炎症因子释放，恢复兴奋-收缩耦联等[14]。(2)沙库巴曲缬沙坦中的沙库巴曲可保留利钠肽，具有抑制心肌纤维化、心肌肥厚和增强排钠利尿的作用，从而增强容量驱除效果和提升心脏收缩功能，同时减少利尿剂抵抗和电解质紊乱(例如低钠血症等)的发生[13,15]。左心室舒张末期内径和左心室后壁厚度在两组间的差异没有统计学意义，分析原因可能与本研究的观察时间短，沙库巴曲缬沙坦这方面的作用暂未体现有关。

综上所述，沙库巴曲缬沙坦治疗慢性HFrEF在提高疗效、降低神经内分泌因子水平和提高左心室射血分数方面效果显著，值得推广。