金水宝胶囊联合吗替麦考酚酯治疗狼疮性肾炎的疗效观察

刘国钦，胡国强，冼玉荣，曾贵林* （. 广东省江门市新会区人民医院肾内内分泌科，. 广东省江门市中心医院肾内科，广东江门 5900）

狼疮性肾炎(LN)是系统性红斑狼疮(SLE)中较为[1]常见且严重的并发症 ，目前，临床上尚无统一的治疗方案。大量研究及临床数据显示，吗替麦考酚酯(MMF)作为免疫抑制剂中的一种新药，在治疗LN中有较好的临床疗效[2-4]，但其不良反应较多。金水宝胶囊是一种补肾益气的中药制剂，主要有补益肺肾、秘精益气、抗炎等作用，可用于各种急慢性肾脏病的治疗[5-7]。2015年6月－2017年6月，我们应用金水宝胶囊联合吗替麦考酚酯治疗LN患者29例，结果报道如下。

1 资料和方法

1.1 病例与分组

按以下标准选择病例，纳入标准：(1)符合2009年美国风湿病学学制定的系统性红斑狼疮的诊断标准；(2)肾活检病理符合Ⅲ型或Ⅳ型LN；(3)血肌酐(Scr)<177 μmol/L；(4)24 h尿蛋白定量≥1.0 g/d。排除标准：(1)年龄<18岁或>60岁；(2)病情危重，合并活动性感染；(3)住院前3个月曾接受免疫抑制药物治疗或血液净化治疗；(4)血常规白细胞<3×109个/L，中性粒细胞<1.3×109个/L；(5)孕妇和哺乳期妇女。我院收治符合上述标准的LN患者58例，按随机原则分为实验组和对照组，每组29例。实验组男3例，女26例；年龄(28.1±7.1)岁；病程(1.6±0.8) a；病理分型：Ⅲ型17例，Ⅳ型12例。对照组男4例，女25例；年龄(28.5±6.9)岁；病程(1.4±0.6) a；病理分型：Ⅲ型14例，Ⅳ型15例。两组的性别、年龄、病程、病理分型等临床资料差异无统计学意义(均P>0.05)，具有可比性。本研究经本院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

1.2 方法

两组均予甲泼尼龙500 mg/d冲击治疗3 d，然后口服泼尼松片1.0 mg/(kg·d)维持。在上述基础上，对照组仅口服MMF，0.5 g/次，2次/d；实验组同时口服MMF(用法与对照组相同)与金水宝胶囊(6 粒/次，3次/d)。以2个月为1疗程，共治疗3个疗程。当出现难以控制的感染，外周血白细胞<2.0×109/L、中性粒细胞计数<1.3×109个/L或明显的肝功能损害时终止治疗。

治疗前及每个疗程后(即第2、4、6个月)，检测血清肌酐(Scr)、24 h尿蛋白定量、白细胞总数、白蛋白(ALB)、谷丙转氨酶(ALT)、补体C3、血脂、红细胞沉降率、C反应蛋白(CRP)、抗双链DNA(dsDNA)抗体、抗核抗体(ANA)等；同时记录相关感染、骨髓抑制、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、皮疹等不良反应的发生情况。

疗效判定标准：Scr正常，24 h尿蛋白定量<0.4 g/d，ALB≥35 g/L为完全缓解；Scr正常，24 h尿蛋白定量减少值超过基础值的50%，ALB<35 g/L为部分缓解；Scr正常或上升，24 h尿蛋白定量减少值少于基础值的50%，ALB<30 g /L为无效。总有效率=[(完全缓解例数+部分缓解例数)/总例数]×100%。

1.3 统计学处理

采用SPSS 22.0统计软件，正态分布的计量资料以±s表示，组间比较采用独立样本t检验；有序分类资料采用秩和检验；计数资料组间比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床观察指标的比较

在治疗过程中，实验组的血Scr、24 h尿蛋白定量、C反应蛋白逐渐低于对照组(P<0.01或0.05)，血清白蛋白含量逐渐高于对照组(P<0.01或0.05)，详见表1。

2.2 两组的疗效比较

在治疗2、4、6个月时，两组的临床疗效差异均有统计学意义(P<0.01或0.05)，详见表2。

2.3 两组抗ds-DNA抗体转阴和补体C3恢复正常情况的比较

治疗6个月时，实验组抗双链DNA抗体转阴率和补体C3正常率均高于对照组(均P<0.05)，详见表3。

2.4 两组不良反应的比较

实验组出现肺部感染2例，白细胞下降、肝功能损害各1例，总不良反应发生率为13.8%(4/29)。对照组出现白细胞下降3例，肝功能损害、肺部感染、泌尿系感染、腹泻各2例，恶心呕吐1例，总不良反应发生率为 41.4%(12/41)。两组的总不良发应发生率差异有统计学意义(P<0.05)。

3 讨论

SLE是一种多因素(遗传、环境、药物、性激素、感染等)参与的特异性自身免疫性疾病，每一系统、每一器官均可受累，LN是其最常见的并发症。患者常因LN迁延不愈而最终发展为终末期肾脏疾病，严重影响其预后及生活质量。随着对该病认识的不断加深及相关治疗经验的累积，以及诸如糖皮质激素、细胞毒类药物及免疫抑制剂等药物的广泛应用，该类患者预后及转归得到了一定的改善，但仍有患者因治疗效果不佳或出现严重的不良反应而预后不佳。

近年来大量临床研究表明，MMF用于治疗LN可取得较好的临床疗效[8-9]，且其不良反应发生率较低，复发率也得到很好的控制。MMF作为一种免疫制剂，能够抑制淋巴细胞增生，经口服进入人体后，发生系列反应后形成霉酚酸，能够抑制鸟膘吟核普酸的合成，减轻肾脏损害和免疫反应，最终改善临床症状[10-11]。 但由于其可引起严重不良反应[12]、价格偏高以及专科用药经验不足等原因，该药物在临床上的应用受到了一定的影响。大量蛋白尿可加重肾小球的损伤，这也是LN患者肾功能持续恶化的一个重要原因，因此减少蛋白尿对提高疗效尤为重要。临床实践表明，运用传统医学理论及中西医结合治疗LN，特别是在改善患者临床症状、降低尿蛋白、减少不良反应发生率等有显著效果[13-15]；也有多项研究表明，中西医结合治疗LN的总有效率高于单纯西医治疗[16-17]。因此，加强中西医结合治疗LN的研究，可为制定相关治疗方案提供坚实的理论依据。传统中医理论认为，LN基本病机为本虚标实，其中本虚以肾阴亏虚、脾肾两虚为主，而标实为热毒炽盛，瘀血阻络[14]。亦有观点认为辨证结合辨病，以补肾解毒为治疗法则，在治疗上应以补肾为主，兼以益气、健脾调肝、活血通络[13]。本文中所用的金水宝胶囊为补肾益气的中药制剂[18-19]，其主药冬虫夏草可起到较好的补益肺肾、秘精益气、抗炎等作用，适合用于该类患者的治疗。

表1 两组临床观察指标的比较 (±s，n=29)

表1 两组临床观察指标的比较 (±s，n=29)

与同一时间点的对照组比较：a P<0.01，bP<0.05

24 h尿蛋白定量/(g/24 h)A Scr/(μmol/L)LB/(g/L)CRP/(mg/L)组别实验组治疗前治疗2个月治疗4个月治疗6个月对照组治疗前治疗2个月治疗4个月治疗6个月151.82±21.51 137.43±18.23 132.81±10.99 1.82±0.61 1.28±0.31 25.31±2.8215.82±2.61 29.23±3.09b 12.52±1.78b 35.14±3.26 aa 11.74±1.52a 105.52±11.02a 1.15±0.19 1.01±0.2839.37±4.18a 11.02±1.24a 149.78±20.28 145.39±15.15 138.13±11.01 118.87±10.13 1.85±0.58 1.78±0.49 1.55±0.63 1.13±0.18 26.15±2.79 27.07±3.85 31.12±4.12 33.42±5.27 14.97±2.34 13.89±2.78 13.45±2.91 12.68±2.13

表2 两组的疗效比较 (例)

表3 两组抗ds-DNA抗体转阴和补体C3恢复正常情况的比较 (例)

本文结果显示，与同期的对照组比较，实验组的血清Scr、24 h尿蛋白定量下降，血清白蛋白增加，在各观察时间点的疗效优对照组，提示金水宝胶囊和MMF联合用药较单用MMF治疗LN可明显提高疗效。治疗6个月，与同期的对照组比较，实验组的dsDNA抗体转阴率较高，补体C3恢复正常率也较高，而CRP则较低，表明金水宝胶囊与MMF联合用药较单用MMF更有效地抑制机体炎症反应及狼疮活动。但其详细的作用机制仍有待进一步的研究，可能与金水宝胶囊具有调节免疫、改善微炎症状态、抗氧化应激等作用有关[20]，而狼疮活动得以抑制后，可进一步减少尿蛋白，改善肾功能和患者预后。另外，在本研究中，实验组不良反应明显少于对照组，提示金水宝胶囊可以减少MMF的不良反应，可能与其益气扶正的功能有关。

综上所述，金水宝胶囊和MMF联合治疗LN能显著提高临床疗效，并可抑制机体狼疮活动，减少药物的不良反应，提高用药的安全性。但由于中药成分复杂，金水宝胶囊的具体药理机制及作用位点尚不明确。