对发病4.5~6h急性缺血性脑卒中使用尿激酶疗效与安全性观察

应鸣翘 陈红芳

【摘要】目的：探讨尿激酶对发病4.5～6h急性缺血性脑卒中患者的疗效及安全性。 方法：回顾分析2018年1月至2019年4月期间接受静脉尿激酶治疗的急性缺血性脑卒中患者，根据静脉溶栓前与溶栓后2.4h、溶栓后7d美国国立卫生院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分比较其有效性。在发病后90d时采用改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）评价临床转归，0～1分定义为转归良好。安全性指标为颅内出血转化及症状性脑出血（symptomatic intracranial hemorrhage，sICH） 发生率。 结果：静脉溶栓治疗后2.4hNIHSS评分、7d NIHSS评分及90d mRS评分明显低于溶栓前，差异均有统计学意义（P<0.05）。颅内出血转化率为7.7%，其中症状性出血发生率为2.5%。 结论：发病4.5h～6h使用尿激酶进行静脉溶栓患者可获利，且未明显增加主要的不良反应。

【关键词】尿激酶;静脉溶栓;急性缺血性脑卒中;疗效;安全性

【中图分类号】R82.1.4+2

【文献标识码】A

【文章编号】2095-6851（2019）10-043-02

随着医疗进步，人们对急性缺血性脑卒中的静脉溶栓治疗越发关注及重视，但仍有部分病人未能在4.5h内到达医院接受重组组织型纤溶酶原激活物（rt-PA）治疗。本院开启绿色通道，优化静脉溶栓流程，发病4.5h内患者皆使用rt-PA静脉溶栓治疗，根据2018版中国缺血性脑卒中诊治指南[1]，发病6h内可选择尿激酶溶栓改善预后。本研究回顾分析了本院发病4.5h～6h急性缺血性卒中患者使用尿激酶静脉溶栓的疗效及安全性。

1 对象和方法

1.1 对象 选择2018年1月至2019年4月在本院神经内科诊治的发病4.5～6h内接受尿激酶静脉溶栓治疗的39例急性缺血性脑卒中患者，其中男性2.4例，女性15例;年龄29岁～89岁，平均年龄63.9岁。纳入标准：（1）有缺血性卒中导致的神经功能缺损症状;（2）症状出现在4.5～6h;（3）意识清楚或嗜睡;（4）脑CT无明显早期脑梗死低密度改变。排除标准：（1）本次或既往有颅内出血病史;（2）近3个月有严重头颅外伤或卒中史;（3）颅内肿瘤、巨大颅内动脉瘤、主动脉弓夹层;（4）3个月有颅内或椎管手术，近2周内大型外科手术，近3周内有胃肠或泌尿系统出血;（5）活动性内脏出血，近1周内有在不易压迫止血部位的动脉穿刺;（6）血压升高：收缩压≥180mmHg，或舒张压≥100mmHg（7）急性出血倾向，血小板低于100×109 /L或其他情况，2.4小时内接受过低分子肝素治疗，口服抗凝剂且INR>1.7或PT>15秒，48h内使用凝血酶抑制剂或Ⅹa因子抑制剂或各种实验室检查异常（8）血糖<2.8mmol/L或>22.22mmol/L（9）头CT或MRI提示大面积梗死。本研究有两例患者>80岁进行了超指南溶栓，所有患者签署了知情同意书。

1.2 方法 发病4.5～6h予尿激酶（国家准字H4202.1792，由武汉人福药业有限责任公司生产）100万-150万IU溶解于0.9%生理盐水100ml-200ml，持续静脉滴注30分，动态监测患者意识状态、血压及NIHSS评分。

1.3 疗效评价 有效性：（1）靜脉溶栓后2.4h、7d NIHSS评分改变，溶栓后7d NIHSS 评分下降≥4分或NIHSS评分0～1分为“7天好转”;（2）在发病后90d时采用mRS评价临床转归，0～1分定义为转归良好。安全性：（1）颅内出血转化发生率（2）症状性颅内出血：CT证实出血，NIHSS评分增加≥4分或死亡（依据ECASS Ⅲ标准[2]）

1.4 统计学分析 应用SPSS 22.0软件进行统计学处理。计量资料符合正

态分布，以 （x±s） 表示，采用配对t检验进行统计学分析，计数资料以频数和百分率表示，以P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 对患者静脉溶栓治疗前NIHSS评分分别与溶栓后2.4h、溶栓后7d NIHSS评分进行配对比较，溶栓后NIHSS评分明显低于溶栓前，且差异均有统计学意义（P<0.05），见表1。7天好转患者为2.1例，好转率为53.8%。

2.2 患者进行静脉溶栓后90d mRS评分明显低于治疗前，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。90d mRS评分0～1分患者为26例，良好转归患者占66.7%。

2.3 患者使用尿激酶静脉溶栓后经过头CT证实有颅内出血转化患者3例（7.7%），其中症状性出血1例（2.5%），39例患者在治疗后90d随访时无1例死亡。

3 讨论

尿激酶是我国“九五”攻关课题成果，其确定了尿激酶使用剂量及证实其相对安全及有效，但因缺乏进一步研究，其适应证、禁忌症尚未修订或更新，主要参考rt-PA治疗指南为主。有系统评价分析[3]了1.2项rt-PA静脉溶栓试验，提示发病6h内予rt-PA治疗可能增加患者良好的结局。静脉溶栓药物主要有rt-PA、尿激酶，根据国内外指南[1，4]，rt-PA为首先推荐治疗，且研究更多，使用有效性、安全性更为明确，但目前指南规定rt-PA治疗窗为4.5h。本院开通了绿色通道及医保普及，在发病4.5h内患者几乎选择了rt-PA静脉溶栓治疗，而发病4.5～6h患者选择尿激酶溶栓。本研究回顾分析本院的患者，发现发病4.5～6h急性脑卒中患者使用尿激酶溶栓可能是有效及安全的。

本研究结果显示发病4.5～6h急性缺血性脑卒中患者使用尿激酶静脉溶栓后NHSS评分明显下降且统计有显著差异（P≤0.05），7天好转率有53.8%，治疗后90d患者mRS评分明显下降且有统计学意义（P≤0.05），转归良好患者占66.7%。静脉溶栓后出血转化率及症状性出血转化率不同研究差异比较大[5]，故横向比较我院使用尿激酶溶栓颅内出血转化发生率及症状性颅内出血概率没有明显高于本院使用rt-PA静脉溶栓患者[6]。虽本研究纳入病例相对较少，属于回顾性研究，但是可以为超过4.5h无法使用rt-PA患者提供另一个有效可行的方案。虽然高龄为溶栓后出血转化的重要因素[7]，但有研究证明[8]高龄患者使用尿激酶溶栓能改善预后，尤其对发病时间短的患者，发病3小时内使用尿激酶溶栓的高龄患者仍能从静脉溶栓中获益[9]，本研究有两例患者大于80岁使用尿激酶静脉溶栓后好转，未发生出血转化，故需进一步的研究去发现影响静脉溶栓预后的因素，控制可控制因素，筛选患者进行个体化治疗可增加安全性。

综上所述，影响患者静脉溶栓治疗最关键的因素是时间窗，能在静脉溶栓窗内达到医院的患者仍然较少，故在有效的证据下延长治疗窗可以改善部分患者预后，针对超过rt-PA溶栓治疗时间的急性缺血性脑卒中患者，尿激酶是推荐及可选择的方案，但仍需进一步深入研究来提供其有效性、安全性的证据，为临床患者带来获益。

参考文献：

[1] 中国卒中协会.中国缺血性脑卒中诊治指南2018[J].中国卒中杂志，2018.1.3（7）：706-729.

[2] Hacke W，Kaste M，Bluhmki E，et al.Thrombolysis with alteplase 3to4.5 hours after acute ischemic stroke[J].N Engl j Med，2008，359（1.3）： 1.317-1.329.

[3] Wardlaw JM ，Murray V，Berge E，et al.Recombinant tissue plasminogen activator for acute ischemic stoke：an update systematic review and meta-analysis[J].Lancet ，201.2，379 （9834）

：2.364-2.372.

[4] Powers WJ，Rabinstein AA，Ackerson，at al.2018 Guidelines for the Early Management of Patients With Acute Ischemic Stroke.A Guideline for Healthcare Professionals a From the American Heart Association/American Stroke Association[J].Stroke，2018，49（3）：e46-1.10.

[5] Yaghi S，Willey JZ，Cucchiara B，at al.Treatment and outcome of he-morrhagic transformation after intravenous alteplase in acute ischemic stroke：a scientific statement for healthcare professo-nals from the American Heart Association/American Stroke. Association[J].Stoke.201748（1.2）：e343-361.

[6] 杨雯，程兴，胡传琛，等.静脉溶栓对合并心房颤动的急性脑梗死患者的疗效观察[J].浙江医学，2017，39（18）：1553-1556.

[7] 贺涓涓，尚文锦，吴琪，等.脑梗死静脉溶栓治疗后出血性转化临床分析[J].中国神经免疫學和神经病学杂志，201.2，19（1.3）：170-174.

[8] 陈中美，张东平，金鑫.尿激酶静脉溶栓治疗高龄急性缺血性脑卒中患者疗效观察[J].现代医药卫生.2019，35（3）：370-373.

[9] 宋波，高励，姜帅，等.高龄急性缺血性卒中患者静脉溶栓的疗效分析[J].中国脑血管病杂志，2017，14（8）：410-414.