48例肺类癌患者的临床特征及预后分析

王莹，张同梅，钱哲，董宇杰，高远，刘赞，胡范彬，李宝兰#首都医科大学石景山教学医院/北京市石景山医院肿瘤科，北京0004

首都医科大学附属北京市胸科医院/北京市结核病胸部肿瘤研究所2综合科，3病理科，北京1011490

肺类癌（pulmonary carcinoid，PC）又称支气管肺类癌，是源于支气管肺黏膜Kulchitsky细胞的神经内分泌肿瘤。据2015年版世界卫生组织（WHO）肺、胸膜、胸腺和心脏肿瘤分类标准[1]，PC属于肺神经内分泌肿瘤的一种，分为惰性的典型类癌（typical carcinoid，TC）及低度侵袭性的不典型类癌（atypical carcinoid，AC）。PC的发病率较低，国外文献报道PC的年发病率为（2.3～2.8）/100万[2]，中国尚无PC相关发病率统计数据。本研究对2006年9月至2016年10月首都医科大学附属北京胸科医院收治的48例PC患者的病历资料进行分析，总结PC患者的临床特征、诊治情况并初步分析PC患者预后的影响因素，旨在提高临床及病理科医师对PC的认识，减少过度治疗。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2006年9月至2016年10月首都医科大学附属北京胸科医院收治的PC患者。纳入标准：①胸部计算机断层扫描（computed tomography，CT）有可测量病灶；②经病理学检查确诊为PC；③完成治疗及随访。排除标准：①病历资料不完整；②原发病灶不明确。根据纳入和排除标准,本研究共入组48例PC患者。

1.2 诊断和分期标准

组织病理诊断采用2015年版WHO肺、胸膜、胸膜和心脏肿瘤分类标准[1]，分期标准采用国际肺癌研究协会2017年第8版TNM分期系统[3]。

1.3 随访方法

采用首都医科大学附属北京胸科医院病案管理系统，通过查阅病历、电话和复诊等方式对PC患者进行了随访，随访内容包括性别、年龄、吸烟指数、首发症状、影像学表现、确诊方式、TNM分期、治疗方式及生存时间。随访时间为自确诊之日至末次随访日期或死亡时间，生存时间从确诊之日开始计算，随访截止时间为2017年9月31日。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0统计软件对数据进行分析。计数资料以例数和率（%）表示。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，PC患者预后影响因素的单因素分析采用Log-rank检验，PC患者预后影响因素的多因素分析采用Cox风险比例回归模型。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本情况

48例PC患者中，TC患者30例（62.5%），AC患者18例（37.5%）；男性19例，女性29例，男女比例约为1∶1.5；年龄9～71岁，中位年龄50岁；有吸烟史者13例，其中吸烟指数＜400支/年者3例，吸烟指数≥400支/年者10例；TNM分期：Ⅰ期27例，Ⅱ期5例，Ⅲ期7例，Ⅳ期9例。

2.2 临床表现

48例PC患者的临床症状多为呼吸道症状，其中咳嗽、咳痰27例，咯血或痰中带血14例，胸闷、胸痛9例；其他少见症状包括发热、气短，有1例患者以全身关节肿痛入院，伴随症状为发热、乏力；14例无症状者为体检时发现。全组患者的病程为3天～5年，中位病程为2个月。

2.3 胸部影像学表现

48例PC患者的胸部CT主要表现为分叶状及毛刺的块状影，增强后可见不均匀强化。肿瘤原发左肺者21例，肿瘤原发右肺者27例；原发肿瘤可测量长径为1.2～17.0 cm，中位可测量长径为3.5 cm。

2.4 确诊途径

48例PC患者中，37例患者经手术确诊，10例患者经活检小标本确诊，1例患者经淋巴结活检确诊。（表 1）

表1 48例PC患者的病理诊断结果

2.5 病理特征

48例PC患者均行病理检查和免疫组织化学检查。手术大体标本，肉眼观切面可呈灰白色或灰褐色，边界欠清，质地较硬，可伴有出血或坏死。病理光镜下表现：TC，肿瘤细胞大小较一致，细胞质红染，核仁染色质较细，排列呈巢状、缎带状、花环状，未见核分裂和明确坏死（图1）；AC，大部分肿瘤细胞大小较一致，可见核异形细胞，排列呈实巢状、片状，细胞质粉染，染色质稍粗，核分裂可见，并见大量坏死（图2）。病理免疫组织化学染色结果提示：突触素（synapsin，Syn）阳性表达率为89.5%（34/38），嗜铬粒素A（chromogranin A，CgA）阳性表达率为68.6%（24/35），CD56阳性表达率为96.0%（24/25），神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）阳性表达率为68.8%（11/16），甲状腺转录因子-1（thyroid transcription factor-1，TTF-1）阳性表达率为43.2%（16/37）。

图1 TC患者的病理检查结果（免疫组织化学染色，×200）

2.6 治疗方法

48例PC患者中，37例患者接受手术切除，其中25例患者行肺叶切除术，8例患者行全肺切除术，1例患者行肺段切除术，2例患者行保守性袖状切除术，1例患者行气管镜下电灼切除术，无围手术期死亡患者。18例患者接受化疗，其中14例患者为术后化疗，化疗方案为以铂类为主的二联药物（依托泊苷、紫杉醇、伊立替康、诺维本）化疗。6例患者接受放疗，其中4例患者接受局部姑息性放疗（1例全脑放疗、1例颅脑γ刀治疗、2例胸部肿瘤病灶加纵隔淋巴结放疗），2例患者接受术后放疗（手术残端及纵隔）。3例拒绝接受放化疗治疗或有放化疗禁忌证的患者给予对症支持治疗（2例患者拒绝接受放化疗治疗；1例患者因一般情况较差，不能耐受放化疗）。

图2 AC患者的病理检查结果（免疫组织化学染色，×200）

2.7 生存情况

截至随访结束，48例PC患者共进行了1～124个月的随访，中位随访时间为48.1个月，随访时间11例患者死亡。48例PC患者的1、3、5年生存率分别为87.5%、83.3%、77.1%，其中TC患者的1、3、5年生存率分别为93.3%、90.0%、83.3%，AC患者的1、3、5年生存率分别为77.8%、72.2%、66.7%（图3）。

图348 例PC患者的总生存曲线

2.8 PC患者总生存期影响因素的单因素分析

单因素分析结果显示：不同病理类型、N分期、远处脏器转移、TNM分期PC患者的中位总生存期比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）；不同性别、年龄、吸烟史、肿瘤大小、术后化疗情况PC患者的中位总生存期比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表2）

表2 48例PC患者总生存期影响因素的单因素分析

2.9 PC患者总生存期影响因素的多因素分析

多因素分析结果显示：TNM分期是PC患者总生存期的独立影响因素（OR=4.79，95%CI：1.76～3.06，P＜0.01）。（表3）

表3 48例PC患者总生存期影响因素的多因素分析

3 讨论

类癌是一种少见的低度恶性神经内分泌肿瘤，可发生于全身各个部位，最常见于消化道，约占67.5%；其次为支气管，约占25.3%[4]。本研究选取的48例PC患者中，AC患者所占比例为37.5%，高于Herde等[5]报道的20%，但与姚烽等[6]研究结果相一致，分析其原因可能与患者的种族有关。本研究中，男女PC患者的比例约为1∶1.5，与国内外文献报道一致[7-8]。PC的平均发病年龄比支气管肺腺癌小10岁[9]，本组PC患者的年龄为9～71岁，中位年龄为50岁，与国内戴维等[10]报道相似。儿童PC较为罕见，Rojas等[11]通过美国国家癌症数据库统计1998—2011年儿童PC发病病例共133例，尽管临床较为罕见，但PC仍可占儿童肺部恶性肿瘤的63%。本研究中有2例患者的年龄小于18岁，均经手术确诊为TC，儿童PC发病早期以咳嗽、发热最常见，故极易误诊为肺炎[12]，因此胸部影像学检查发现肺部肿块时应提高警惕。

PC患者的临床症状与肿瘤位置密切相关，多表现为呼吸道症状，与其他肺部疾病相比缺乏特异性临床表现。PC属于神经内分泌肿瘤，可释放多种血管活性物质及多肽类激素，故会出现皮肤潮红、腹痛、腹泻、哮喘等类癌综合征表现，相关文献报道其发生率为2%～5%[13]，本研究入选患者均无上述表现。另有文献报道，极少数患者可出现Cushing综合征等其他副肿瘤综合征[14]，本研究中有1例患者因全身关节肿痛就诊，考虑为内分泌异常所致。

PC分化较好，表面常覆有完整黏膜上皮，因此痰脱落细胞学检查阳性率低，本组36例PC患者行痰涂片脱落细胞学检查，仅1例患者发现肿瘤细胞，且痰脱落细胞学无法具体分型。本研究中37例患者接受支气管镜检查，其中34例患者行支气管镜刷检，仅8例患者的病理结果为阳性，但均未能区分病理类型，由此认为支气管镜下刷检、灌洗对PC的诊断价值不高。16例行支气管镜活检的患者PC诊断准确率为56.3%，与文献报道的29.1%～76.7%基本吻合[8,15]。PC的血供丰富，但是文献报道支气管镜活检导致严重出血的概率不高，且多数可自行止血，无死亡病例[15]。本组患者支气管镜活检后均未见明显出血，说明支气管镜活检安全、有效，因此支气管镜下活检可推荐为获取组织病理学的重要手段。另外，支气管镜下可对肿瘤的位置、大小、形态进行直接观察，对手术术式的选择也有重要的指导意义。本组6例行肺穿刺活检患者的PC诊断准确率为66.7%，稍高于支气管镜活检，故可推荐为周围型PC的术前诊断方法。另1例患者经锁骨上淋巴结活检确诊为PC，淋巴结切除活检可保留组织的完整性，诊断效能明显优于活检小标本，且创伤较开胸活检小，风险低，因此有浅表部位淋巴结肿大的患者优选淋巴结活检以提高PC诊断效能。

PC有其独特的病理学特点，活检小标本可以有效诊断PC，但区分TC与AC存在困难，除非见到点状及小灶状坏死，肿瘤有丝分裂象指数（如Ki-67）对进一步区分亚型也有重要参考意义。根据2017年肺神经内分泌肿瘤病理诊断共识[16]，手术切除标本病理诊断内容应包括标本类型、肿瘤类型、肿瘤部位、肿瘤的大小和数目、浸润范围、肿瘤有无坏死、核分裂象、神经内分泌标志物、切缘情况及淋巴结转移情况，目前推荐诊断该病的免疫组织化学标志物组合为Syn、CgA、CD56和TTF-1，前3种属于神经内分泌标志物。本研究48例PC患者均行免疫组织化学检测，其中Syn、CgA、CD56的阳性表达率与国内文献报道基本一致[17]。TTF-1在类癌中的表达尚存在争议，Sturm等[18]研究认为除极少数AC外，类癌一般不表达TTF-1。然而，Folpe等[19]报道TTF-1的阳性表达率为45%，廖洪亮等[17]报道TTF-1的阳性表达率为40%，本研究TTF-1阳性表达率与上述两篇文献报道相近，提示其可在PC中表达，用于PC的协助诊断。

手术切除是早期PC的主要治疗手段，以肺叶或袖式肺叶切除为主要方式，也可行肺段切除、肺楔形切除术。对于无法耐受或拒绝手术的患者可行气管腔内激光切除术，后续有必要进行气管镜随访[9]。本组1例55岁女性早期（T1N0M0）TC患者接受气管镜下电灼切除术，术后未行放化疗，随访5年至今无肿瘤复发，说明腔内治疗也是部分PC患者有效切除肿瘤的方式。对于不能手术的晚期PC患者，放化疗联合是目前推荐的治疗手段，但是术后辅助化疗的价值仍不明确。本研究共14例患者接受术后化疗，其中9例为AC患者，7例为Ⅱ～Ⅳ期患者，单因素分期结果显示，术后化疗与PC患者的总生存期无关。目前，关于PC的文献报道均为单中心回顾性分析，针对具体的化疗指征及方案缺乏统一认识，因此术后辅助性化疗的地位还有待于进一步确认。与其他类型肺癌相比，PC预后良好，本研究PC患者的1、3、5年生存率与陈程和李凯[20]的报道相近。本研究单因素分析结果显示，病理类型、N分期、远处脏器转移、TNM分期与PC患者的总生存期有关；多因素分析结果显示，仅TNM分期是PC患者总生存期的独立影响因素，与文献报道一致[21]。另有学者报道，病理类型是PC患者预后的独立因素[22]，本研究单因素分析结果显示病理类型与PC患者的总生存期有关，但多因素分析显示病理类型并非是PC患者总生存期的独立影响因素，考虑与研究纳入病例数较少、随访时间偏短有关，另外本组有10例患者依据活检小标本诊断也可能是本研究结论与既往报道存在差异的原因。

综上所述，PC是一种少见的具有神经内分泌分化特征的恶性肿瘤，呈相对惰性的临床过程。早诊早治是PC患者生存获益的最重要手段，外科手术是PC治疗的首选方法，术后放化疗的临床地位有待于进一步确认，晚期患者的主要治疗手段为放化疗，综合治疗仍有待于人们进一步探索。期待能有大样本的临床研究使PC的治疗标准化、规范化，使更多患者临床受益。