血清CA125、NSE及24h尿VMA检测在小儿神经母细胞瘤诊治中的应用价值△

王宝平，张泓，余绍兵，葛青玮

上海市儿童医院检验科，上海2000620

小儿神经母细胞瘤是临床上较为常见的一种起源于神经脊髓细胞的恶性实质性肿瘤[1]，具有较高的恶性程度，且病情发展快，在早期即容易发生转移。小儿神经母细胞瘤的早期临床症状不典型，通常在确诊时已经处于中晚期，严重影响了患儿的预后[2-3]。因此，早期诊断对小儿神经母细胞瘤的治疗具有重要意义。目前，临床主要依靠病理、影像及肿瘤标志物等手段对肿瘤进行诊断，其中血清肿瘤标志物检测因具有创伤小、操作简单及重复性好等优势而被广泛应用，且已成为多数肿瘤的主要诊断方法之一[4]。本研究对神经母细胞瘤患儿的病历资料进行分析，观察患儿的血清糖类抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）及24 h尿香草扁桃酸（vanillyl mandelic acid，VMA）水平，并探究上述3种指标与神经母细胞瘤患儿临床特征及近期疗效的关系，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年5月至2018年5月上海市儿童医院收治的神经母细胞瘤患儿。纳入标准：①经手术或活检后病理证实为神经母细胞瘤；②符合《小儿肿瘤外科学》[5]中神经母细胞瘤的诊断标准；③年龄≤12岁。排除标准：①伴有其他器质性病变；②有凝血障碍；③有认知功能障碍；④有神经系统疾病。根据纳入和排除标准，本研究共纳入神经母细胞瘤患儿58例，其中男39例，女19例；年龄1～12岁，平均年龄（5.40±1.67）岁；临床分期参照国际神经母细胞瘤分期系统（International Neuroblastoma Staging System，INSS）标准[6]：Ⅱ期18例，Ⅲ期13例，Ⅳ期27例；原发部位：腹膜后24例，肾上腺18例，胸部10例，胸腹联合6例。

1.2 治疗方法

根据神经母细胞瘤患儿的病情及临床分期制订不同的治疗方案，其中28例患儿采用了单纯化疗方案进行治疗，化疗方案为长春新碱+环磷酰胺+卡铂+足叶乙甙（OPEC）、长春新碱+环磷酰胺+顺铂+表阿霉素（OPAC）或长春新碱+表阿霉素+环磷酰胺（VAC）交替进行，4周为1个治疗周期，连续治疗3～8个周期；30例患儿采用了肿瘤切除术联合化疗方案进行治疗，化疗方案同上。若患儿病情缓解后复发，则采用伊立替康二线化疗药物治疗。

1.3 检测方法

入院时，抽取了患儿清晨空腹10 h的静脉血5 ml，3000 r/min离心10 min，收集血清，置于-20℃冰箱中保存。采用罗氏E411电化学发光免疫分析仪以电化学发光免疫分析法测定了血清CA125、NSE水平，试剂盒购自德国罗氏诊断有限公司。另外，入院时留取了患儿24 h尿液，并加入5～10 ml浓盐酸防腐，记录24 h尿液总量后取30～50 ml作为样本，利用高效液相色谱仪测定了患儿24 h尿VMA水平。CA125的正常范围为0～35 U/ml，NSE的正常范围为0～16.3 ng/L，24 h尿VMA正常范围为0～13.6 μmol/L。阳性判定标准：CA125＞35 U/ml为阳性；NSE＞16.3 ng/L为阳性；24 h尿VMA＞13.6 μmol/L为阳性。阳性率=指标水平超出正常范围的患者例数/总患者例数×100%。

1.4 观察指标及评价标准

采用世界卫生组织（WHO）实体瘤疗效评价标准[7]对神经母细胞瘤患儿治疗3个周期后的近期疗效进行评价：完全缓解（CR），可见的肿瘤病灶完全消失，且维持4周以上；部分缓解（PR）：肿瘤病灶的最大直径及最大垂直横径的乘积缩小≥50%，其他病灶无增大，无新病灶出现，且维持4周以上；疾病稳定（SD）：肿瘤病灶的最大直径及最大垂直横径的乘积缩小＜50%，或增大＜25%，无新病灶出现，且维持4周以上；疾病进展（PD）：肿瘤病灶的最大直径及最大垂直横径的乘积增大≥25%或出现新病灶。CR和PR为治疗有效，SD和PD为治疗无效。观察并比较不同临床分期、近期疗效神经母细胞瘤患儿的血清CA125、NSE及24 h尿VMA水平。

1.5 统计学方法

采用SPSS 20.0统计软件对数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用配对t检验；计数资料以例数和率（%）表示。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 58例神经母细胞瘤患儿的血清CA125、NSE及24h尿VMA水平

58例神经母细胞瘤患儿的血清CA125、NSE平均水平分别为（67.21±9.21）U/ml、（68.09±11.92）ng/L，24 h尿VMA平均水平为（49.67±11.66）μmol/L；血清 CA125、NSE的阳性率分别为 96.6%（56/58）、81.0%（47/58），24 h尿 VMA的阳性率为89.7%（52/58）。

2.2 不同临床分期神经母细胞瘤患儿的血清CA125、NSE及24h尿VMA水平的比较

临床分期为Ⅳ期的神经母细胞瘤患儿的血清CA125、NSE及24 h尿VMA水平均明显高于临床分期为Ⅱ～Ⅲ期的神经母细胞瘤患儿，差异均有统计学意义（P＜0.01）。（表1）

表1 不同临床分期神经母细胞瘤患儿血清CA125、NSE及24 h尿VMA水平的比较（n=58，± s）

表1 不同临床分期神经母细胞瘤患儿血清CA125、NSE及24 h尿VMA水平的比较（n=58，± s）

临床分期CA125（U/ml）NSE（ng/L）24 h尿VMA（μmol/L）Ⅱ～Ⅲ（n=31）46.63±8.1742.31±6.7235.82±8.22Ⅳ（n=27）90.84±11.3697.69±13.4265.57±12.31 t值17.1720.2610.95 P值 ＜0.01＜0.01＜0.01

2.3 不同近期疗效神经母细胞瘤患儿血清CA125、NSE及24h尿VMA水平的比较

58例神经母细胞瘤患儿中，治疗有效患儿39例，设为治疗有效组；治疗无效患儿19例，设为治疗无效组。治疗有效组患儿的血清CA125、NSE及24 h尿VMA水平均明显低于治疗无效组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。（表2）

表2 不同近期疗效神经母细胞瘤患儿血清CA125、NSE及24 h尿VMA水平的比较（± s）

表2 不同近期疗效神经母细胞瘤患儿血清CA125、NSE及24 h尿VMA水平的比较（± s）

images/BZ_100_1292_2616_2246_2662.png治疗有效组（n=39）治疗无效组（n=19）t值P值54.23±8.24 63.39±8.13 23.40＜0.01 53.22±9.32 69.21±10.92 14.26＜0.01 31.36±8.23 48.03±11.62 40.65＜0.01）

3 讨论

小儿神经母细胞瘤是一种发病率较高的儿童恶性实体肿瘤，其发病率仅次于白血病、脑瘤以及淋巴瘤[8]。小儿神经母细胞瘤具有原发病灶不一、易出现早期转移及生物学行为具有多样性等特点，早期临床症状不明显，因此容易造成误诊[9-10]。肿瘤标志物是细胞恶性病变发生发展及肿瘤细胞浸润、转移过程中所产生的活性物质，其在一定程度上可以反映出肿瘤的发生发展过程，并能辅助预测预后，评估疗效[11]。相关研究表明，一种肿瘤标志物可能出现于多种肿瘤，同样，一种肿瘤会伴随多种肿瘤标志物的改变，因此寻找合适的肿瘤标志物，最大限度地辅助肿瘤的诊断对改善神经母细胞瘤患儿的预后、降低病死率具有重要的意义[12-14]。

本研究对神经母细胞瘤患儿的血清CA125、NSE及24 h尿VMA水平进行检测，结果发现58例神经母细胞瘤患儿的血清CA125、NSE及24 h尿VMA平均水平均高于正常范围，且上述3种指标的阳性率均大于80%。提示神经母细胞瘤患儿的血清CA125、NSE及24 h尿VMA水平均发生了明显改变，可能成为诊断神经母细胞瘤的肿瘤标志物。CA125是一种广泛存在于输卵管内皮、子宫内膜及宫颈内膜等部位的一种黏液性糖蛋白，其在卵巢癌、子宫内膜异位症等疾病的诊断中已经得到了广泛的应用，并取得了不错的效果[15]。但大量研究发现，CA125并不是一种卵巢癌特异性抗原，已经有研究将其应用于肺癌的诊断中。相关研究显示，肺癌患者血清中CA125水平明显升高，并且血清CA125水平与肺癌患者的病理分期有关[16-18]。还有研究表明，神经母细胞瘤患儿的血清CA125水平发生了明显的改变[19]，该结论与本研究结果一致。NSE是一种存在于神经元及神经来源细胞中的肝糖分解关键酶，机体中的细胞在从正常向恶性转化的过程中，新陈代谢结果使细胞表面糖蛋白和糖脂发生变化，表现出肿瘤细胞表面糖原升高，从而使NSE也发生改变[20]。其次，神经母细胞瘤细胞可以合成和分泌儿茶酚胺，而VMA是儿茶酚胺的一种重要代谢产物，因此，24 h尿VMA是神经母细胞瘤较为特异性的一种标志物，对神经母细胞瘤的诊断具有重要的意义[21]。本研究结果显示，临床分期为Ⅳ期的神经母细胞瘤患儿的血清CA125、NSE及24 h尿VMA水平均明显高于临床分期为Ⅱ～Ⅲ期的患儿（P＜0.01）；治疗有效组患儿的血清CA125、NSE及24 h尿VMA水平均明显低于治疗无效组（P＜0.01）。提示血清CA125、NSE及24 h尿VMA水平可以在一定程度上评估神经母细胞瘤患儿的病情，并对治疗效果进行评估。

综上所述，血清CA125、NSE及24 h尿VMA水平在小儿神经母细胞瘤的诊断中具有重要意义，其可以在一定程度上评估患儿的病情和治疗效果。