注射用醋酸曲普瑞林联合左炔诺孕酮宫内节育系统对子宫腺肌病患者子宫血流动力学、卵巢功能及安全性的影响Δ

覃卫玲，廖婕洁

(百色市人民医院妇科，广西 百色 533000)

子宫腺肌病(adenomyosis，AM)是临床中常见的妇科疾病，常见于30～50岁的经产妇，是子宫内膜腺体与间质向肌层浸润的良性病变，主要临床表现为严重痛经、经量增多、月经失调及不孕等，严重影响患者的身心健康[1]。目前，临床上对于AM的根治方法是子宫切除术，但不适用于有保留子宫需求的患者，具有一定的局限性[2]。《子宫内膜异位症的诊治指南》[3]中表明，左炔诺孕酮宫内节育系统可治疗AM，当患者疼痛较严重或子宫体积较大时，可以先给予促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)进行治疗，其亦为公认的AM有效治疗药物。本研究探讨了GnRH-a注射用醋酸曲普瑞林联合左炔诺孕酮宫内节育系统对AM患者子宫血流动力学、卵巢功能及安全性的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取2016年3月至2018年3月百色市人民医院收治的AM患者100例。纳入标准：符合AM临床诊断标准，且经B超检查确诊；存在不同程度的痛经、月经过多及子宫体积增大等临床症状；无药物禁忌证[4]。排除标准：伴有凝血功能异常者；合并有阴道炎、子宫内膜炎、宫颈病变及其他妇科疾病者；合并严重心肝肾损伤或恶性肿瘤者；近期服用过激素类药物者[5]。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者及家属均对本研究知情，并签署知情同意书。依据随机数字表法分为对照组和观察组，每组50例。对照组患者年龄25～46岁，平均(39.24±4.56)岁；病程1～9年，平均(3.37±0.65)年；经产妇43例，有流产史25例。观察组患者年龄27～47岁，平均(38.41±4.08)岁；病程1～8年，平均(3.20±0.61)年；经产妇42例，有流产史27例。两组患者的一般资料相似，具有可比性。

1.2 方法

对照组患者于宫内置入左炔诺孕酮宫内节育系统(规格：含左炔诺孕酮52 mg，以20 μg/24 h速度释放)。观察组患者在对照组的基础上联合GnRH-a进行治疗，即在患者月经期第1～3日给予注射用醋酸曲普瑞林(规格：3.75 mg/支)3.75 mg，皮下注射，之后每28 d注射1次，共注射3次，注射结束后进行妇科、彩超检查，了解患者的不良反应并检查患者有无禁忌症；在第3次注射后28 d于宫内置入左炔诺孕酮宫内节育系统(规格同上)。在放置左炔诺孕酮宫内节育系统的第1个月后，患者均需复查彩超，确定放置位置是否下移，并于治疗后1、3、6及12个月定期对患者进行电话和门诊随访。

1.3 观察指标

(1)月经情况。采用疼痛视觉模拟评分(visual analogue scale，VAS)评估患者的治疗程度。依据自身感受评定疼痛程度，分值为0～10分，分数越高代表疼痛程度越严重，0分代表没有疼痛，10分代表疼痛程度剧烈，无法忍受；1～3分为轻微疼痛，4～6分为疼痛较重但尚能忍耐，7～10分为重度疼痛[6]。同时记录两组患者治疗前后的月经期与月经周期。(2)子宫体积。根据B超检查结果评估子宫体积，计算公式为：子宫体积=0.52×长径×前后径×横径[7]。(3)子宫血流动力学指标。采用阴道彩色多普勒超声对患者子宫动脉的收缩期峰值流速(Vmax)、舒张末期流速(Vmin)及阻力指数(RI)水平进行检测。(4)卵巢功能。取患者空腹静脉血5 ml，以3 000 r/min离心10 min，分离取上清液，保存于-80 ℃冰箱，检测血清中雌二醇(E2)、黄体生成素(LH)及血清卵泡刺激素(FSH)水平，具体操作方法参照试剂盒说明书[8]。检测仪器为美国雅培公司i2000 PLUS型全自动免疫发光分析仪。(5)比较两组患者的临床疗效、不良反应发生情况的差异。不良反应包括阴道不规则出血(表现为月经量较多、不规则点滴样出血和月经时间延长等)、卵巢囊肿(卵巢直径为2.5～5.0 cm)及月经稀发(患者月经周期为36～90 d)等症状[9]。

1.4 疗效评定标准

显效：患者相关病症基本消失，子宫异常指标等完全改善；有效：患者相关病症明显缓解，子宫异常指标等显著改善；无效：相关临床症状无好转甚至加重。总有效率=(显效病例数+有效病例数)/ 总病例数×100%[10]。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较

观察组患者的总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(χ2=6.060 6，P=0.013 8)，见表1。

表1 两组患者临床疗效比较[例(%)]Tab 1 Comparison of clinical efficacy between two groups [cases (%)]

2.2 两组患者治疗前后痛经VAS评分比较

治疗后，两组患者痛经VAS评分明显降低，且随着治疗时间的延长，痛经VAS评分的降低程度更加明显；治疗3、6及12个月后，观察组患者痛经VAS评分明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

2.3 两组患者治疗前后子宫体积比较

治疗后，两组患者的子宫体积均有不同程度的缩小，且随着治疗时间的延长，子宫体积呈持续缩小趋势；治疗3、6及

表2 两组患者治疗前后痛经VAS评分比较分)Tab 2 Comparison of VAS scores of dysmenorrhea between two groups before and after treatment points)

12个月后，观察组患者的子宫体积明显小于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后子宫体积比较Tab 3 Comparison of uterine volume between two groups before and after treatment cm3)

2.4 两组患者治疗前后子宫血流动力学指标水平比较

治疗后，两组患者Vmax、Vmin水平较治疗前明显下降，RI水平较治疗前明显升高；且观察组患者Vmax、Vmin及RI水平明显优于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 两组患者治疗前后子宫血流动力学指标比较Tab 4 Comparison of uterine hemodynamics between two groups before and after treatment

2.5 两组患者治疗前后卵巢功能比较

治疗前后，两组患者E2、LH和FSH水平的差异均无统计学意义(P>0.05)，见表5。

表5 两组患者治疗前后卵巢功能比较Tab 5 Comparison of E2, LH and FSH levels between two groups before and after treatment

2.6 两组患者不良反应发生情况比较

治疗3、12个月后，观察组患者的不良反应发生率明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表6。

表6 两组患者不良反应发生情况比较[例(%)]Tab 6 Comparison of adverse drug reactions between two groups [cases (%)]

3 讨论

AM是妇科常见病之一，近年来，AM的发病率逐年升高，且多发于年轻女性[11]。临床上常根据患者的年龄与是否有生育需求等制订治疗方案，以手术治疗与药物治疗为主，但患者较多为生育期女性，且手术风险与创伤较大，因此，药物治疗是目前临床治疗AM的首选方案[12]。但以往治疗中用药剂量大，易产生不良反应，预后较差，停药后易复发，影响疗效，且不能长期应用。

左炔诺孕酮宫内节育系统是由左炔诺孕酮组成的宫内节育器，每日向宫内释放20 μg左炔诺孕酮，有效期可长达5年，由于宫腔内孕激素水平较高，可以抑制子宫内膜生长，减少月经量，且不影响卵巢功能[13]；同时，其具有较强的抗雌激素水平，可以促进子宫内膜腺体萎缩，抑制血管增生，吸收坏死病灶，达到较好的疗效[14]。李雷等[15]的研究结果表明，左炔诺孕酮宫内节育系统可以有效改善AM患者的痛经评分，改善月经状况。GnRH-a是人工合成的十肽类化合物，可以抑制垂体的促性腺激素释放，抑制卵巢激素水平，从而缩小子宫体积，目前已广泛应用于AM的治疗中；同时，还可以缓解痛经、月经量过多等症状，但长期应用会产生低雌激素水平等副作用[16]。醋酸曲普瑞林注射剂是GnRHa的一种。相关研究结果表明，GnRHa与左炔诺孕酮宫内节育系统联合治疗比单独应用左炔诺孕酮宫内节育系统具有更好的疗效与安全性，且更具经济学优势[17-18]。

本研究结果显示，观察组患者的总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗3、6及12个月后，观察组患者痛经视觉模拟评分明显低于对照组，子宫体积明显小于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。表明左炔诺孕酮宫内节育系统联合GnRH-a具有更好的治疗效果，患者的痛经程度与子宫体积均得到了更显著的改善。治疗后，观察组患者Vmax、Vmin及RI水平明显优于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。提示左炔诺孕酮宫内节育系统可以改善患者子宫血流动力学指标，减轻临床症状，但联合GnRH-a治疗的效果更优。治疗前后，两组患者E2、LH和FSH水平的差异均无统计学意义(P>0.05)，虽在刚完成治疗时有一定程度的波动，但在治疗12个月后，以上指标处在平稳水平。表明两组患者的卵巢功能恢复情况相当，卵巢功能未受到较大影响。另外，治疗3、12个月后，观察组患者的不良反应发生率明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。表明左炔诺孕酮宫内节育系统联合GnRH-a治疗具有较高的安全性。不规则出血可能是由于左炔诺孕酮宫内节育系统放置过程中损伤子宫内膜，或抑制内皮细胞增殖与子宫充血，导致血管更加脆弱，凝血功能衰弱等所致，应嘱咐患者有出血的情况属正常，会逐渐好转，不需要格外处理。月经稀发可随着时间的延长或取出左炔诺孕酮宫内节育系统后好转和恢复。卵巢囊肿可能是由于卵泡发育受到了左炔诺孕酮的影响，没有异常症状不需特殊治疗，可以自行康复。

综上所述，注射用醋酸曲普瑞林联合左炔诺孕酮宫内节育系统治疗AM安全有效，可显著缓解痛经、改善子宫血流动力学，对卵巢功能的影响较小。