右美托咪定对重症颅脑损伤患者围术期脑组织的保护作用及对血清炎性因子的影响Δ

宋 贺，张花平，邱延伟，张栋梁，苏现辉

(1.石家庄市第一医院神经ICU，河北 石家庄 050000； 2.石家庄市第一医院麻醉科，河北 石家庄 050000； 3.石家庄市第一医院神经外科，河北 石家庄 050000)

重症颅脑损伤患者因剧烈创伤而在围术期容易出现谵妄、躁动等情况，不配合监护治疗，对手术效果的影响较大，且易增加围术期的并发症，临床常需给予适当的镇痛镇静治疗，但传统的麻醉药对患者神经系统存在一定的抑制作用，从而影响患者意识的恢复[1]。右美托咪定为高选择性α2肾上腺素能受体激动剂，其药理机制主要是对脑组织产生作用，具有优良的镇静和镇痛作用，在颅脑手术中的应用价值日益凸显[2]。本研究观察了右美托咪定对重症颅脑损伤患者围术期脑组织的保护作用及对血清炎性因子水平的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取2017年5月至2018年11月石家庄市第一医院收治的120例拟行颅脑手术的重症颅脑损伤患者。纳入标准：年龄20～60岁，格拉斯哥昏迷评分(glasgow coma scale，GCS)[3]6～12分，存在双瞳孔对光反射；经医院伦理委员会批准，患者家属了解不同麻醉方案的利弊，同意本研究并签署知情同意书。排除标准：双瞳孔散大出现休克，或脑疝晚期、脑死亡者；素体虚弱，或合并严重心、肝及肾等器质性疾病无法耐受开颅手术操作者；合并癫痫、痴呆及阿尔茨海默病等精神性疾病，或长期服用镇静药、抗精神病药等药物史者。按照随机数字法将患者分成对照组与观察组，每组60例。对照组患者中，男性32例，女性28例；平均年龄(42.97±4.43)岁；平均体质量指数(21.08±1.66) kg/m2；美国麻醉医师协会(American society of anesthesiologists，ASA)[4]分级：Ⅱ级39例，Ⅲ级21例。观察组患者中，男性34例，女性26例；平均年龄(43.53±4.19)岁；平均体质量指数(21.19±1.54) kg/m2；ASA分级：Ⅱ级37例，Ⅲ级23例。两组患者基线资料的均衡性较高，具有可比性。

1.2 方法

患者入院后均给予积极治疗，并行血肿清除术或去骨瓣减压术，于右侧锁骨下中心静脉与桡动脉置管，严密监测心率、血压和呼吸频率等。对照组患者静脉注射丙泊酚乳状注射液(规格：10 ml∶0.1 g)1 mg/kg、罗库溴铵注射液(规格：5 ml∶50 mg)0.2 mg/kg、咪达唑仑注射液(规格：1 ml∶5 mg)0.05 mg/kg、枸橼酸芬太尼注射液(规格：2 ml∶0.1 mg)3 μg/kg实施麻醉诱导；气管插管后开始机械通气，并根据生命体征酎情增减全身麻醉药用量以控制麻醉深度；术中持续输注丙泊酚乳状注射液3～5 mg/(kg·h)、枸橼酸芬太尼注射液0.2～0.4 μg/(kg·min)维持麻醉，间断给予罗库溴铵注射液0.2 mg/kg；术后继续输注枸橼酸芬太尼注射液0.2～0.4 μg/(kg·h)镇痛至术后72 h，保留气管导管转送重症加强护理病房。观察组患者在对照组麻醉方案基础上，于诱导麻醉前10 min静脉输注盐酸右美托咪定注射液[规格：2 ml∶200 μg(按右美托咪定计)]1 μg/kg，此后持续输注0.5～0.8 μg/(kg·h)至手术结束；术后经外周泵入盐酸右美托咪定注射液0.2～0.5 μg/(kg·h)维持输注至术后72 h。

1.3 观察指标

比较两组患者镇静情况、手术前后脑氧代谢和炎性因子水平，并统计预后良好率。(1)镇静情况包括达目标镇静所需时间、平均机械通气时间和芬太尼用量。(2)脑氧代谢指标包括颈内静脉血氧饱和度(SjvO2)、颈内动静脉血氧含量差(Da-jvO2)和脑组织氧摄取率(CERO2)。采用i-STAT300血气分析仪(雅培医疗器械贸易有限公司)检测血红蛋白、氧饱和度、颈内动脉氧分压、颈内静脉血氧分压和颈内静脉血氧饱和度；颈内静脉血氧含量(CjvO2)=血红蛋白×1.36×颈内静脉血氧饱和度+颈内静脉血氧分压×0.003 1；Da-jvO2=血红蛋白×1.36×氧饱和度+动脉氧分压×0.0031-CjvO2；CERO2=氧饱和度-颈内静脉血氧饱和度，检测时间为术前和术后72 h[5]。(3)炎性因子包括C反应蛋白(CRP)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素6(IL-6)及白细胞介素8(IL-8)，均使用酶联免疫吸附试验进行检测，试剂盒购自上海酶研生物科技有限公司。(4)预后良好率根据格拉斯哥预后评分(glasgow outcome score，GOS)[6]进行统计。GOS评分为1～5分，1分，患者死亡；2分，患者为植物人状态，或仅有微弱反应；3分，患者脑部存在严重不可逆损伤，伤及中枢神经系统，肢体功能严重障碍，导致患者无法自理和独立生活；4分，患者脑部存在轻微不可逆的损伤，伤及中枢神经系统，肢体功能轻微障碍，但患者尚可自理，并可独立生活；5分，患者脑部损伤完全恢复，肢体功能无障碍，可正常生活；预后良好率=(5分病例数+4分病例数)/总病例数×100%。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者镇静情况比较

观察组镇静所需时间、机械通气时间明显短于对照组，芬太尼用量明显少于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表1。

2.2 两组手术前后脑氧代谢指标水平比较

两组患者术前SjvO2、Da-jvO2和CERO2水平的差异均无统计学意义(P>0.05)；术后72 h，两组患者的SjvO2水平明显高于术前，Da-jvO2和CERO2水平明显低于术前，且观察组患者各指标水平均明显优于对照组，上述差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

2.3 两组患者手术前后血清炎性因子水平比较

术前，两组患者CRP、TNF-α、IL-6和IL-8水平的差异均无统计学意义(P>0.05)；术后72 h，两组患者CRP、TNF-a、IL-6和IL-8水平均明显高于术前，且观察组患者各指标水平均明显低于对照组，上述差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者手术前后血清炎性因子水平比较Tab 3 Comparison of serum inflammatory factor levels between two groups before and after

注：与术前比较，#P<0.05

Note：vs. before operation,#P<0.05

2.4 两组患者预后情况比较

观察组患者的预后良好率明显高于对照组，差异有统计学意义(χ2=4.887，P=0.027)，见表4。

表4 两组患者预后情况比较Tab 4 Comparison of prognoses between two groups

3 讨论

重症颅脑损伤患者是指因颅脑创伤、出血、缺血性脑卒中、颅内感染及脑部肿瘤或其他疾病引起的需要重症加强监护和治疗的颅脑损伤患者。剧烈创伤可导致患者中枢神经系统出现不可逆损伤，刺激交感神经，引发一系列级联式炎症反应，大量炎症递质释放不仅增加了血-脑脊液屏障通透性，导致脑水肿加重，使神经细胞受损甚至凋亡；还可导致机体内环境促炎及抑制炎症系统的稳态失衡，极易诱发全身炎症反应综合征，严重影响了患者预后[7]。目前，临床上对颅脑手术的麻醉方案较多，但仍未有统一的治疗方案。传统的麻醉药品虽可满足镇痛、镇静要求，但对颅脑损伤后的炎性进展并无明显作用，且对患者神经系统存在一定的抑制，影响了患者神经系统检查和病情评估的准确性、客观性。

右美托咪定为高选择性α2肾上腺素能受体激动剂，具有中枢性抗交感作用，可用于气管插管重症患者的镇静、围术期联合用药等，在外科手术中的应用越来越广泛。本研究观察了右美托咪定用于重症颅脑损伤患者围术期的镇静效果，结果显示，观察组患者镇静所需时间、机械通气时间明显短于对照组，芬太尼用量明显少于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。这说明右美托咪定用于重症颅脑损伤患者，可提高手术麻醉效率，减少麻醉药品用量。其原因是右美托咪定可作用于蓝斑核发挥镇静效应，作用于脊髓后角发挥镇痛效应，可增强阿片类药物的药效，发挥协同作用，从而提高麻醉效率，缩短达镇静所需时间，并减少阿片类药物的用量；且右美托咪定对自主呼吸无明显抑制，并可抑制交感神经过度兴奋，缓解患者呼吸道不畅，从而缩短机械通气时间[8]。

人体脑质量虽只占体质量的2%，但脑组织代谢高，脑血流量占心排血量的13.9%，神经元对能量的中断极为敏感，机体一旦发生颅脑损伤，极容易引起中枢神经系统损害、脑氧代谢异常[9]。目前，临床上常见的脑氧代谢监测指标有SjvO2、Da-jvO2和CERO2。SjvO2可反映整个脑组织血流和氧代谢状况，是评估脑氧代谢的“金标准”，其水平在颅脑受到损伤后急剧降低；Da-jvO2和CERO2可准确反映脑组织对氧的摄取或消耗程度，颅脑损伤患者的氧供无法满足脑组织氧耗，需从血中增加对氧的摄取，导致Da-jvO2和CERO2水平异常升高[10]。此外，颅脑损伤使得中枢神经细胞产生炎性介质，诱发机体一系列级联反应，一些炎性因子调控血液中的白细胞透过血-脑脊液屏障活化和聚集，使颅内炎症持续存在，促进血-脑脊液屏障被破坏和脑水肿的发展[11]。其中，CRP可清除机体异物和坏死组织，是炎性和疾病活动性的重要指标；TNF-α来源于活化的巨噬细胞，是中枢神经系统参与免疫和炎症反应的重要介质；IL-6是一种多细胞来源的炎性因子，可引起血-脑脊液屏障崩溃并导致水肿形成，加重脑损伤；IL-8是中性粒细胞移行达到炎症组织的重要因子，作为一种趋化因子参与了继发性脑损害过程[12]。上述炎性因子的急性相反应程度与脑组织受损的轻重程度有密切关系，且变化呈正比，其水平高低可准确反映出继发性脑损伤的严重程度[13]。本研究结果显示，术后72 h，观察组患者的SjvO2、Da-jvO2和CERO2水平均明显优于对照组，CRP、TNF-a、IL-6和IL-8水平均明显低于对照组，且预后良好率明显高于对照组，上述差异均有统计学意义(P<0.05)。这说明右美托咪定用于重症颅脑损伤患者围术期，可降低脑耗氧量，改善脑代谢紊乱状态，并降低炎性因子水平，抑制炎症反应，改善患者预后。这是因为右美托咪定不仅可抑制去甲肾上腺素释放引起的缺血，防止局灶缺血后迟发性神经元死亡，还可增强星状细胞对谷氨酰胺的氧化代谢，调节脑氧供需，从而发挥脑保护作用[14]；且右美托咪定可减少有害刺激引起的交感兴奋，并激活胆碱能抗炎通路，调节神经内分泌反应，降低海马组织中凋亡蛋白酶caspase-3的表达水平，抑制炎性介质的过度分泌，从而减轻颅内炎症，改善患者预后[15]。

综上所述，右美托咪定用于重症颅脑损伤患者围术期，可提高手术麻醉效率，减少麻醉药品用量，降低脑耗氧量，改善脑代谢紊乱状态，并可降低炎性因子水平，抑制炎性反应，改善患者预后。